Das hereditäre Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom (HHCS) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine übermäßige Ferritinansammlung in Blut und Gewebe gekennzeichnet ist und zu früh einsetzendem bilateralem Katarakt führt. Es wird auch als Bonneau-Beaumont-Syndrom bezeichnet 3).
Es wurde 1995 unabhängig voneinander von Bonneau (Frankreich) und Girelli (Italien) berichtet 6). Es ist die erste beschriebene Erkrankung, die durch eine Störung der Gen-Translationsregulation verursacht wird 3).
Das verantwortliche Gen ist eine Mutation der Eisen-Response-Element (IRE) in der 5’-untranslatierten Region des FTL-Gens (Ferritin-Leichtkette) auf Chromosom 19. Diese Mutation beeinträchtigt die Bindung an das Eisen-Response-Protein (IRP) und hebt die translationale Repression der L-Ferritin-Synthese auf. Infolgedessen wird L-Ferritin unabhängig vom Eisenspiegel übermäßig produziert.
Die geschätzte Prävalenz beträgt laut einer australischen Studie 1/200.0006), es wird jedoch eine Unterschätzung vermutet. Weltweit wurden etwa 160 Familien berichtet, und in der Cat-Map-Datenbank sind etwa 120 Familien registriert2).
Die geschätzte Prävalenz beträgt 1/200.000, aber viele Fälle von Hyperferritinämie werden als HHCS übersehen. Weltweit wurden etwa 160 Familien berichtet. Bei genauer Diagnose könnte die tatsächliche Prävalenz höher sein.
Die Hauptsymptome der HHCS sind Blendung und Sehverschlechterung.
Ein beidseitiger, symmetrischer Katarakt ist ein charakteristischer Befund. Das Erkrankungsalter reicht von 9 Wochen bis 14 Jahren, und einige Fälle bleiben bis ins Erwachsenenalter unerkannt. Es wurden auch Fälle ohne Katarakt im Alter von 3 Jahren berichtet3). Es besteht eine Korrelation zwischen Ferritinspiegel und Kataraktschwere.
Die Hauptmuster der Kataraktmorphologie sind unten dargestellt.
| Muster | Merkmale |
|---|---|
| Kristalliner Fleck | Radiale weiße Kristallablagerungen1) |
| Nahtkatarakt | Axiale und periphere weiße Ablagerungen2) |
| Staubförmiger Katarakt | Feine Trübungen verstreut2) |
Im Spaltlampenmikroskop zeigen sich im Kern und in der Rinde der Linse weiße Trübungen, die an Semmelbrösel erinnern („breadcrumb-like“)5)6). Diese Befunde schreiten langsam voran6).
Die Ursache der HHCS sind Mutationen in der IRE-Region des FTL-Gens (Chromosom 19). Bisher wurden mindestens 47 Mutationen (36 Punktmutationen, 9 Deletionen, 2 Insertions-Deletionen) beschrieben6).
Die wichtigsten Mutationen und ihre Merkmale sind unten aufgeführt.
Es besteht eine Korrelation zwischen der Position der Mutation und ihrem Schweregrad. Mutationen, die in der Hexanukleotidschleife oder der C-Ausbuchtung der IRE-Struktur liegen, neigen zu höheren Ferritinwerten 6).
Es handelt sich um eine autosomal-dominante Vererbung, mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit der Vererbung an die Kinder. Es wurden auch De-novo-Mutationen berichtet 3). Das gleichzeitige Vorliegen von HFE-Genmutationen (insbesondere H63D) wird häufig beschrieben und kann zu einer Fehldiagnose einer hereditären Hämochromatose führen 1)2)4).
Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Vererbung an die Kinder 50 %. Es wurden jedoch auch Fälle von De-novo-Mutationen ohne familiäre Vorbelastung berichtet 3).
Bei Hyperferritinämie ohne Anzeichen von Eisenüberladung oder Entzündung in Verbindung mit juveniler bilateraler Katarakt sollte an HHCS gedacht werden. Die definitive Diagnose erfolgt durch Gentests der IRE-Region des FTL-Gens.
Die Familienanamnese ist ein wichtiges Screening-Instrument1)3). Wenn zwei oder mehr Familienmitglieder eine Hyperferritinämie und eine frühe Katarakt aufweisen, kann die klinische Diagnose ohne Gentest gestellt werden1). Auch die morphologischen Merkmale der Katarakt können auf HHCS hinweisen6).
Die typischen Laborbefunde bei HHCS sind unten aufgeführt.
HHCS und hereditäre Hämochromatose (HH) weisen beide eine Hyperferritinämie auf, unterscheiden sich jedoch deutlich in ihren Laborwertmustern.
| Untersuchungsparameter | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Serumeisen | Normal | Erhöht |
| Transferrinsättigung | Normal | Erhöht |
| TIBC | Normal | Erniedrigt |
Die HH ist die wichtigste Differentialdiagnose und erfordert Aderlass oder Eisenchelat-Therapie 1). Werden diese Behandlungen fälschlicherweise bei HHCS durchgeführt, kann dies zu einer schweren Eisenmangelanämie führen.
Weitere Differentialdiagnosen sind:
Bei HHCS sind Serum-Eisen, TIBC und Transferrinsättigung normal, es liegt keine Eisenüberladung vor. Bei der hereditären Hämochromatose hingegen sind Serum-Eisen und Transferrinsättigung erhöht, mit Eisenablagerungen in Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse. Ein Aderlass bei HHCS führt schnell zu einer Eisenmangelanämie, daher ist die Unterscheidung äußerst wichtig.
Bei HHCS ist nur die Linse betroffen. Daher ist die chirurgische Entfernung des symptomatischen Katarakts die einzige Behandlung.
Das Standardverfahren ist die Phakoemulsifikation mit Intraokularlinsenimplantation 2). Bei jungen Patienten stellt der Verlust der Akkommodationsfähigkeit ein Problem dar, sodass die Wahl der Operationstechnik angepasst werden muss.
Khoramnia et al. (2021) führten bei einem 18-jährigen HHCS-Patienten eine Duet-Prozedur durch 5). Dabei handelt es sich um eine Doppelinsertion: eine torische monofokale Intraokularlinse (+22,5 D) in den Kapselsack und eine zusätzliche trifokale Linse (Sulcoflex) in den Sulcus ciliaris. Drei Monate postoperativ wurden gute Fern-, Mittel- und Nahvisus erzielt. Die Zusatzlinse kann bei zukünftigen Krankheitsveränderungen entfernt werden, was für junge Patienten strategisch vorteilhaft ist.
HHCS-Patienten und ihren Familien werden regelmäßige augenärztliche Untersuchungen zur Früherkennung von Katarakten empfohlen 3).
Bei HHCS wird Ferritin überproduziert, aber die Eisenspeicher im Körper sind normal. Aderlass führt zu einem schnellen Eisenverlust und schwerer Eisenmangelanämie 1). Siehe Abschnitt „Pathophysiologie“ für Details.
Ferritin ist ein kugelförmiges Protein, das aus 24 Untereinheiten besteht: H-Kette (Ferroxidase-Aktivität) und L-Kette (Eisenkeimbildung und Freisetzungsförderung). Serumferritin besteht hauptsächlich aus L-Kette und ist teilweise glykosyliert 6).
Die intrazelluläre Eisenhomöostase wird durch die Interaktion zwischen IRP (Eisenantwortprotein) und IRE (Eisenantwortelement) reguliert 6).
Die IRE-Mutation im FTL-Gen beeinträchtigt die Bindung zwischen IRP und IRE. Infolgedessen wird die Translationsunterdrückung der L-Ferritin-mRNA unabhängig vom Eisenspiegel aufgehoben, was zu einer konstitutiven Überproduktion von L-Ferritin führt6).
Die IRE besteht aus den folgenden Strukturen6).
Die Position der Mutation führt zu unterschiedlichen Graden der IRP-Bindungsstörung, was zu Unterschieden im Ferritinspiegel und der Schwere des Katarakts führt.
Für die Kataraktbildung wurden zwei Hypothesen vorgeschlagen6).
Eisenhypothese
Mechanismus : Überschuss an L-Ferritin → Anstieg des freien Eisens → Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) → oxidative Schädigung der Linse
Problem : L-Ferritin bindet Eisen nicht direkt, und die kristallinen Ablagerungen in der Linse haben einen geringen Eisengehalt. Dies wird heute als unwahrscheinlich angesehen.
Kristallablagerungshypothese (vorherrschend)
Mechanismus : eisenfreie L-Ferritin-Aggregate lagern sich in der Linsenrinde ab → Lichtstreuung → Verlust der Transparenz
Begründung: Die Ablagerungen sind punktuell, weiß, bröckelig und im Kern und in der Rinde verteilt. Diese Hypothese ist derzeit die vorherrschende.
Es gibt keine Auswirkung auf Hepcidin (zentraler Regulator des Eisenstoffwechsels), und selbst bei gleichzeitigem Vorliegen der HFE H63D-Mutation wurde keine Veränderung des Hepcidinspiegels festgestellt4).
Die FTL-IRE-Mutation führt zu einer Überproduktion von L-Ferritin, und eisenfreie L-Ferritin-Aggregate lagern sich in der Rinde und im Kern der Linse ab. Diese Ablagerungen streuen das Licht, wodurch die Transparenz der Linse verloren geht6). Als Hauptursache wird nicht eine oxidative Schädigung durch Eisen, sondern die physikalische Ablagerung von Proteinen angesehen.
Die Unterschiede im Schweregrad je nach Mutationsposition im IRE werden untersucht. Mutationen in der Hexanukleotidschleife führen im Vergleich zu Mutationen im oberen und unteren Stamm zu höheren Ferritinwerten und einer schwereren Katarakt6).
Zin et al. (2023) analysierten drei brasilianische Familien und berichteten, dass Patienten mit einer FTL-Mutation und einer heterozygoten HFE H63D-Mutation möglicherweise höhere Ferritinwerte aufweisen2). Weitere Forschung zum Einfluss dieser Koexistenz auf den Phänotyp ist erforderlich.
Hemanna et al. (2025) berichteten über eine HHCS-Familie, die über vier Generationen nur an Männer weitergegeben wurde 3). Dieses Übertragungsmuster deutet auf eine Beteiligung von Prägungseffekten oder geschlechtsbezogenen Modifikatoren hin. Die Notwendigkeit der Erforschung epigenetischer Signale wird vorgeschlagen.
Es wird erwartet, dass die Aufklärung der Korrelation zwischen zeitlichen Veränderungen des Ferritinspiegels und Mutationsorten zur Verbesserung der Frühdiagnose beiträgt 3).
