Sindrom Katarak Hiperferitinemia Herediter (HHCS) adalah penyakit autosomal dominan yang ditandai dengan akumulasi feritin berlebihan dalam darah dan jaringan, menyebabkan katarak bilateral onset dini. Juga dikenal sebagai sindrom Bonneau-Beaumont 3).
Pertama kali dilaporkan secara independen pada tahun 1995 oleh Bonneau (Prancis) dan Girelli (Italia) 6). Ini adalah penyakit pertama yang dideskripsikan akibat disregulasi translasi gen 3).
Gen penyebab adalah mutasi pada elemen respons besi (IRE) di daerah 5’ yang tidak ditranslasi dari gen FTL (rantai ringan feritin) yang terletak pada kromosom 19. Mutasi ini mengganggu pengikatan dengan protein respons besi (IRP), sehingga menekan translasi feritin ringan. Akibatnya, feritin ringan diproduksi secara berlebihan tanpa tergantung pada kadar besi.
Perkiraan prevalensi adalah 1/200.000 menurut penelitian di Australia 6), tetapi kemungkinan under-estimasi telah dicatat. Sekitar 160 keluarga telah dilaporkan di seluruh dunia, dan sekitar 120 keluarga terdaftar di database Cat-Map 2).
Perkiraan prevalensi adalah 1/200.000, tetapi HHCS sering terlewatkan sebagai penyebab hiperferitinemia. Sekitar 160 keluarga telah dilaporkan di seluruh dunia. Jika diagnosis akurat dilakukan, prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi.
Gejala subjektif utama HHCS adalah silau dan penurunan penglihatan.
Ciri khasnya adalah katarak bilateral simetris. Usia onset berkisar antara 9 minggu hingga 14 tahun, dengan beberapa kasus tidak terdiagnosis hingga dewasa. Telah dilaporkan kasus tanpa katarak pada usia 3 tahun3). Terdapat korelasi antara kadar feritin dan keparahan katarak.
Pola utama morfologi katarak ditunjukkan di bawah ini.
| Pola | Karakteristik |
|---|---|
| Flek kristalin | Endapan kristal putih radial1) |
| Katarak jahitan | Endapan putih aksial dan perifer2) |
| katarak seperti debu | kekeruhan halus yang tersebar 2) |
Pemeriksaan slit-lamp menunjukkan kekeruhan putih seperti remah roti di nukleus dan korteks lensa 5)6). Temuan ini berkembang secara perlahan 6).
Penyebab HHCS adalah mutasi pada daerah IRE dari gen FTL (kromosom 19). Setidaknya 47 mutasi telah dilaporkan (36 mutasi titik, 9 delesi, 2 insersi-delesi) 6).
Berikut adalah mutasi utama dan karakteristiknya.
Ada korelasi antara lokasi mutasi dan tingkat keparahan. Mutasi yang terletak di loop heksanukleotida atau tonjolan C dari struktur IRE cenderung menghasilkan kadar feritin yang lebih tinggi 6).
Ini adalah pewarisan autosomal dominan, dengan probabilitas 50% diturunkan kepada anak. Ada juga laporan mutasi de novo 3). Koeksistensi dengan mutasi gen HFE (terutama H63D) sering dilaporkan, yang menyebabkan kesalahan diagnosis hemokromatosis herediter 1)2)4).
Karena pewarisan autosomal dominan, probabilitas diturunkan kepada anak adalah 50%. Namun, ada juga laporan kasus yang terjadi sebagai mutasi de novo tanpa riwayat keluarga 3).
HHCS dicurigai jika terdapat hiperferitinemia tanpa bukti kelebihan zat besi atau inflamasi yang disertai katarak bilateral juvenil. Diagnosis pasti ditegakkan melalui pemeriksaan genetik pada daerah IRE gen FTL.
Riwayat keluarga merupakan alat skrining yang penting 1)3). Jika terdapat hiperferitinemia dan katarak dini pada dua orang atau lebih dalam satu keluarga, diagnosis klinis dapat ditegakkan tanpa pemeriksaan genetik 1). HHCS juga dapat dicurigai berdasarkan karakteristik morfologi katarak 6).
Berikut adalah temuan laboratorium khas HHCS.
HHCS dan hemokromatosis herediter (HH) sama-sama memiliki hiperferitinemia sebagai temuan umum, namun pola nilai laboratoriumnya jelas berbeda.
| Item pemeriksaan | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Zat besi serum | Normal | Meningkat |
| Kejenuhan transferin | Normal | Meningkat |
| TIBC | Normal | Menurun |
HH adalah diagnosis banding yang paling penting, dan merupakan indikasi untuk flebotomi serta terapi kelasi besi 1). Jika HHCS salah diterapi dengan cara tersebut, dapat menyebabkan anemia defisiensi besi yang berat.
Diagnosis banding lainnya meliputi:
Pada HHCS, kadar zat besi serum, TIBC, dan saturasi transferin semuanya normal, dan tidak ada kelebihan zat besi. Sebaliknya, pada hemokromatosis herediter, kadar zat besi serum dan saturasi transferin meningkat, dan terjadi deposisi besi di hati, jantung, dan pankreas. Jika dilakukan flebotomi pada HHCS, akan segera terjadi anemia defisiensi besi, sehingga diferensiasi sangat penting.
Satu-satunya organ yang terganggu pada HHCS adalah lensa mata. Oleh karena itu, pengangkatan katarak secara bedah yang disertai gejala merupakan satu-satunya pengobatan.
Prosedur standar adalah fakoemulsifikasi lensa dan implantasi lensa intraokular 2). Pada pasien muda, hilangnya daya akomodasi menjadi masalah, sehingga pemilihan teknik bedah memerlukan penyesuaian.
Khoramnia dkk. (2021) melakukan prosedur Duet pada pasien HHCS berusia 18 tahun 5). Ini adalah metode penyisipan ganda: lensa intraokular monofokal torik (+22.5D) dimasukkan ke dalam kapsul, dan lensa intraokular trifokal tambahan (Sulcoflex) ditambahkan di sulkus siliaris. Tiga bulan pascaoperasi, tercapai penglihatan jarak jauh, menengah, dan dekat yang baik. Lensa tambahan dapat dilepas jika terjadi perubahan penyakit di masa depan, yang merupakan keuntungan strategis bagi pasien muda.
Pasien HHCS dan keluarganya disarankan untuk melakukan pemeriksaan mata rutin guna deteksi dini katarak 3).
Pada HHCS, feritin diproduksi secara berlebihan, tetapi simpanan zat besi dalam tubuh normal. Pertumpahan darah menyebabkan kehilangan zat besi yang cepat, mengakibatkan anemia defisiensi besi berat 1). Lihat bagian “Patofisiologi” untuk detailnya Patofisiologi.
Feritin adalah protein berbentuk cangkang bola yang terdiri dari 24 subunit: rantai H (aktivitas feroksidase) dan rantai L (pembentukan inti besi dan pelepasan besi). Feritin serum terutama terdiri dari rantai L dan sebagian terglikosilasi 6).
Homeostasis besi intraseluler diatur oleh interaksi antara IRP (protein respons besi) dan IRE (elemen respons besi) 6).
Mutasi IRE pada gen FTL mengganggu pengikatan IRP dengan IRE. Akibatnya, inhibisi translasi mRNA L-feritin dilepaskan terlepas dari kadar zat besi, dan L-feritin diproduksi berlebihan secara konstan 6).
IRE terdiri dari struktur berikut 6).
Derajat gangguan pengikatan IRP bervariasi tergantung lokasi mutasi, menyebabkan perbedaan kadar feritin dan keparahan katarak.
Dua hipotesis telah diajukan mengenai pembentukan katarak6).
Hipotesis terkait zat besi
Mekanisme: Kelebihan L-feritin → peningkatan zat besi bebas → produksi spesies oksigen reaktif (ROS) → kerusakan oksidatif lensa
Masalah: L-feritin tidak mengikat zat besi secara langsung, dan endapan kristal di lensa memiliki kandungan zat besi yang rendah. Saat ini dianggap tidak valid.
Hipotesis pengendapan kristal (kuat)
Mekanisme: Agregat L-feritin tanpa zat besi mengendap di korteks lensa → hamburan cahaya → hilangnya transparansi
Alasan: Endapan berbentuk titik-titik putih seperti remah roti dan tersebar di nukleus dan korteks. Hipotesis ini saat ini yang paling kuat.
Tidak ada efek pada hepsidin (pengatur utama metabolisme besi), dan tidak ada perubahan kadar hepsidin yang diamati bahkan pada kasus dengan mutasi HFE H63D yang menyertai4).
Mutasi FTL IRE menyebabkan produksi berlebih L-feritin, yang mengakibatkan pengendapan agregat L-feritin tanpa zat besi di korteks dan nukleus lensa. Endapan ini menghamburkan cahaya, menyebabkan hilangnya transparansi lensa6). Diperkirakan penyebab utamanya adalah pengendapan fisik protein, bukan kerusakan oksidatif akibat besi.
Perbedaan tingkat keparahan berdasarkan lokasi mutasi dalam IRE sedang diteliti. Mutasi pada loop heksanukleotida cenderung menghasilkan kadar feritin yang lebih tinggi dan katarak yang lebih parah dibandingkan mutasi pada batang atas dan bawah 6).
Zin dkk. (2023) menganalisis tiga keluarga Brasil dan melaporkan kemungkinan kadar feritin yang lebih tinggi pada pasien dengan mutasi FTL ditambah mutasi heterozigot HFE H63D 2). Diperlukan penelitian lebih lanjut tentang pengaruh koeksistensi ini terhadap fenotipe.
Hemanna dkk. (2025) melaporkan keluarga HHCS yang diturunkan hanya pada laki-laki selama empat generasi 3). Pola pewarisan ini menunjukkan keterlibatan efek pencetakan atau faktor modifikasi terkait jenis kelamin. Perlunya penelitian sinyal epigenetik telah dikemukakan.
Menjelaskan korelasi antara perubahan kadar feritin dari waktu ke waktu dan lokasi mutasi diharapkan dapat meningkatkan diagnosis dini 3).
