Hội chứng đục thủy tinh thể tăng ferritin máu di truyền (HHCS) là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi tích tụ ferritin quá mức trong máu và mô, gây đục thủy tinh thể hai bên khởi phát sớm. Còn được gọi là hội chứng Bonneau-Beaumont 3).
Được báo cáo độc lập vào năm 1995 bởi Bonneau (Pháp) và Girelli (Ý) 6). Đây là bệnh đầu tiên được mô tả do rối loạn điều hòa dịch mã gen 3).
Gen gây bệnh là đột biến ở vùng yếu tố đáp ứng sắt (IRE) trong vùng 5’ không dịch mã của gen FTL (chuỗi nhẹ ferritin) nằm trên nhiễm sắc thể 19. Đột biến này làm rối loạn liên kết với protein đáp ứng sắt (IRP), giải phóng sự ức chế dịch mã của ferritin nhẹ. Kết quả là ferritin nhẹ được sản xuất quá mức bất kể nồng độ sắt.
Tỷ lệ hiện mắc ước tính là 1/200.000 theo một nghiên cứu tại Úc 6), nhưng có khả năng bị đánh giá thấp. Khoảng 160 gia đình đã được báo cáo trên toàn thế giới và khoảng 120 gia đình được đăng ký trong cơ sở dữ liệu Cat-Map 2).
Tỷ lệ hiện mắc ước tính là 1/200.000, nhưng HHCS thường bị bỏ sót như một nguyên nhân gây tăng ferritin máu. Khoảng 160 gia đình đã được báo cáo trên toàn thế giới. Nếu chẩn đoán chính xác được thực hiện, tỷ lệ hiện mắc thực tế có thể cao hơn.
Các triệu chứng chủ quan chính của HHCS là chói lóa và giảm thị lực.
Đặc điểm là đục thủy tinh thể hai bên đối xứng. Tuổi khởi phát từ 9 tuần đến 14 tuổi, với một số trường hợp không được chẩn đoán cho đến tuổi trưởng thành. Đã có báo cáo về trường hợp không có đục thủy tinh thể ở tuổi 33). Có mối tương quan giữa nồng độ ferritin và mức độ nặng của đục thủy tinh thể.
Các dạng chính của hình thái đục thủy tinh thể được trình bày dưới đây.
| Dạng | Đặc điểm |
|---|---|
| Đốm tinh thể | Lắng đọng tinh thể trắng hình tia1) |
| Đục thủy tinh thể đường khâu | Lắng đọng trắng ở trục và ngoại vi2) |
| đục thủy tinh thể dạng bụi | các đục nhỏ rải rác 2) |
Khám bằng đèn khe thấy các đục trắng dạng vụn bánh mì ở nhân và vỏ thủy tinh thể 5)6). Các dấu hiệu này tiến triển chậm 6).
Nguyên nhân của HHCS là đột biến ở vùng IRE của gen FTL (nhiễm sắc thể 19). Ít nhất 47 đột biến đã được báo cáo (36 đột biến điểm, 9 mất đoạn, 2 chèn-mất đoạn) 6).
Các đột biến chính và đặc điểm của chúng được trình bày dưới đây.
Có mối tương quan giữa vị trí đột biến và mức độ nghiêm trọng. Các đột biến nằm ở vòng hexanucleotide hoặc chỗ phồng C của cấu trúc IRE có xu hướng dẫn đến nồng độ ferritin cao hơn 6).
Đây là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với xác suất di truyền cho con là 50%. Cũng có báo cáo về đột biến mới (de novo) 3). Sự cùng tồn tại với đột biến gen HFE (đặc biệt là H63D) thường được báo cáo, dẫn đến chẩn đoán nhầm với bệnh hemochromatosis di truyền 1)2)4).
Do di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, xác suất di truyền cho con của người mắc bệnh là 50%. Tuy nhiên, cũng có báo cáo về các trường hợp xảy ra do đột biến mới (de novo) mà không có tiền sử gia đình 3).
Nghi ngờ HHCS khi có tăng ferritin máu mà không có bằng chứng thừa sắt hoặc viêm, kèm đục thủy tinh thể hai bên ở người trẻ. Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm di truyền vùng IRE của gen FTL.
Tiền sử gia đình là công cụ sàng lọc quan trọng 1)3). Nếu có hai người trở lên trong gia đình bị tăng ferritin máu và đục thủy tinh thể sớm, có thể chẩn đoán lâm sàng mà không cần xét nghiệm di truyền 1). Cũng có thể nghi ngờ HHCS dựa trên đặc điểm hình thái của đục thủy tinh thể 6).
Dưới đây là các kết quả xét nghiệm điển hình của HHCS.
HHCS và bệnh thừa sắt di truyền (HH) đều có tăng ferritin máu là đặc điểm chung, nhưng các mô hình giá trị xét nghiệm khác nhau rõ rệt.
| Hạng mục xét nghiệm | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Sắt huyết thanh | Bình thường | Tăng |
| Độ bão hòa transferrin | Bình thường | Tăng |
| TIBC | Bình thường | Giảm |
HH là chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất, là chỉ định cho truyền máu và liệu pháp thải sắt 1). Nếu HHCS bị điều trị nhầm bằng các phương pháp này, có thể dẫn đến thiếu máu thiếu sắt nghiêm trọng.
Các chẩn đoán phân biệt khác bao gồm:
Trong HHCS, sắt huyết thanh, TIBC và độ bão hòa transferrin đều bình thường, và không có tình trạng thừa sắt. Ngược lại, trong bệnh hemochromatosis di truyền, sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin tăng cao, và xảy ra lắng đọng sắt ở gan, tim và tuyến tụy. Nếu thực hiện truyền máu (phlebotomy) ở HHCS, sẽ nhanh chóng dẫn đến thiếu máu do thiếu sắt, do đó việc phân biệt là cực kỳ quan trọng.
Cơ quan duy nhất bị tổn thương trong HHCS là thủy tinh thể. Do đó, phẫu thuật cắt bỏ đục thủy tinh thể có triệu chứng là phương pháp điều trị duy nhất.
Quy trình tiêu chuẩn là tán nhuyễn thủy tinh thể (phacoemulsification) và đặt thủy tinh thể nhân tạo 2). Ở bệnh nhân trẻ tuổi, mất khả năng điều tiết là một vấn đề, do đó việc lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật cần có sự điều chỉnh.
Khoramnia và cộng sự (2021) đã thực hiện thủ thuật Duet cho một bệnh nhân HHCS 18 tuổi 5). Đây là phương pháp đặt kép: đặt thủy tinh thể đơn tiêu toric (+22,5D) vào trong bao và thêm thủy tinh thể ba tiêu phụ trợ (Sulcoflex) vào rãnh mi. Ba tháng sau phẫu thuật, đạt được thị lực tốt cho xa, trung gian và gần. Thủy tinh thể phụ trợ có thể được lấy ra nếu bệnh thay đổi trong tương lai, đây là lợi thế chiến lược cho bệnh nhân trẻ.
Bệnh nhân HHCS và gia đình được khuyến cáo khám mắt định kỳ để phát hiện sớm đục thủy tinh thể 3).
Trong HHCS, ferritin được sản xuất quá mức, nhưng lượng sắt dự trữ trong cơ thể vẫn bình thường. Việc trích máu gây mất sắt nhanh chóng, dẫn đến thiếu máu do thiếu sắt nghiêm trọng 1). Xem phần “Sinh lý bệnh” để biết chi tiết Sinh lý bệnh.
Ferritin là một protein hình cầu rỗng gồm 24 tiểu đơn vị: chuỗi H (hoạt tính ferroxidase) và chuỗi L (hình thành nhân sắt và thúc đẩy giải phóng sắt). Ferritin huyết thanh chủ yếu gồm chuỗi L và được glycosyl hóa một phần 6).
Cân bằng nội môi sắt trong tế bào được điều hòa bởi sự tương tác giữa IRP (protein đáp ứng sắt) và IRE (yếu tố đáp ứng sắt) 6).
Đột biến IRE trong gen FTL làm suy yếu liên kết giữa IRP và IRE. Kết quả là, sự ức chế dịch mã mRNA L-ferritin được giải phóng bất kể mức sắt, và L-ferritin được sản xuất quá mức một cách liên tục 6).
IRE bao gồm cấu trúc sau 6).
Mức độ suy giảm liên kết IRP khác nhau tùy theo vị trí đột biến, dẫn đến sự khác biệt về nồng độ ferritin và mức độ nghiêm trọng của đục thủy tinh thể.
Hai giả thuyết đã được đề xuất về sự hình thành đục thủy tinh thể6).
Giả thuyết liên quan đến sắt
Cơ chế: Dư thừa L-ferritin → tăng sắt tự do → sản xuất các gốc oxy hoạt động (ROS) → tổn thương oxy hóa thủy tinh thể
Vấn đề: L-ferritin không trực tiếp gắn sắt, và các lắng đọng tinh thể trong thủy tinh thể có hàm lượng sắt thấp. Hiện tại được cho là không có giá trị.
Giả thuyết lắng đọng tinh thể (mạnh)
Cơ chế: Các tập hợp L-ferritin không chứa sắt lắng đọng ở vỏ thủy tinh thể → tán xạ ánh sáng → mất độ trong suốt
Cơ sở: Các lắng đọng có dạng chấm, màu trắng, giống vụn bánh mì, phân bố ở nhân và vỏ. Giả thuyết này hiện đang được ưa chuộng.
Không có ảnh hưởng đến hepcidin (yếu tố điều hòa trung tâm của chuyển hóa sắt), và không thấy thay đổi nồng độ hepcidin ngay cả trong các trường hợp có đột biến HFE H63D đi kèm4).
Đột biến FTL IRE dẫn đến sản xuất quá mức L-ferritin, gây lắng đọng các tập hợp L-ferritin không chứa sắt ở vỏ và nhân thủy tinh thể. Các lắng đọng này làm tán xạ ánh sáng, gây mất độ trong suốt của thủy tinh thể6). Nguyên nhân chính được cho là do lắng đọng vật lý của protein, chứ không phải tổn thương oxy hóa do sắt.
Sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng dựa trên vị trí đột biến trong IRE đang được nghiên cứu. Các đột biến ở vòng hexanucleotide có xu hướng dẫn đến nồng độ ferritin cao hơn và đục thủy tinh thể nặng hơn so với các đột biến ở thân trên và thân dưới 6).
Zin và cộng sự (2023) đã phân tích ba gia đình người Brazil và báo cáo khả năng nồng độ ferritin cao hơn ở bệnh nhân có đột biến FTL kèm đột biến dị hợp tử HFE H63D 2). Cần nghiên cứu thêm về tác động của sự đồng tồn tại này lên kiểu hình.
Hemanna và cộng sự (2025) đã báo cáo một gia đình HHCS chỉ truyền qua nam giới trong bốn thế hệ 3). Mô hình di truyền này gợi ý sự tham gia của hiệu ứng in dấu gen hoặc các yếu tố điều chỉnh liên quan đến giới tính. Nhu cầu nghiên cứu tín hiệu biểu sinh đã được đề xuất.
Làm rõ mối tương quan giữa sự thay đổi nồng độ ferritin theo thời gian và vị trí đột biến được kỳ vọng sẽ góp phần cải thiện chẩn đoán sớm 3).
