سندرم آبمروارید ناشی از فریتین بالا ارثی (HHCS) یک بیماری اتوزومال غالب است که با تجمع بیش از حد فریتین در خون و بافتها مشخص میشود و باعث آبمروارید دوطرفه زودرس میگردد. این بیماری همچنین به عنوان سندرم Bonneau-Beaumont شناخته میشود3).
این سندرم برای اولین بار در سال 1995 به طور مستقل توسط Bonneau (فرانسه) و Girelli (ایتالیا) گزارش شد 6). این بیماری به عنوان اولین اختلال ناشی از ناهنجاری در تنظیم ترجمه ژنتیکی توصیف شده است 3).
ژن عامل، جهش در توالی پاسخ به آهن (IRE) در ناحیه ترجمهنشده ۵’ ژن FTL (زنجیره سبک فریتین) واقع در کروموزوم ۱۹ است. این جهش باعث اختلال در اتصال پروتئین پاسخدهنده به آهن (IRP) شده و مهار ترجمه L-فریتین را برطرف میکند. در نتیجه، بدون توجه به سطح آهن، L-فریتین بیش از حد تولید میشود.
شیوع تخمینی در یک مطالعه استرالیایی 1/200,000 گزارش شده است6)، اما احتمال کمشماری آن مطرح شده است. حدود 160 خانواده در جهان گزارش شده و حدود 120 خانواده در پایگاه داده Cat-Map ثبت شدهاند2).
شیوع تخمینی 1/200,000 است، اما موارد زیادی از HHCS به عنوان علت فریتین بالا نادیده گرفته میشوند. حدود 160 خانواده در جهان گزارش شده است. در صورت تشخیص دقیق، شیوع واقعی ممکن است بیشتر باشد.
علائم ذهنی اصلی HHCS شامل خیرگی (نورآزاری) و کاهش بینایی است.
آبمروارید دوطرفه و متقارن یک یافته مشخص است. زمان شروع از ۹ هفتگی تا ۱۴ سالگی متغیر است و مواردی وجود دارد که تا بزرگسالی تشخیص داده نشدهاند. همچنین مواردی گزارش شده است که در ۳ سالگی هنوز آبمروارید مشاهده نشده است3). بین سطح فریتین و شدت آبمروارید همبستگی وجود دارد.
الگوهای اصلی مورفولوژی آبمروارید در زیر نشان داده شده است.
| الگو | ویژگی |
|---|---|
| لکه کریستالی | رسوبات کریستالی سفید شعاعی 1) |
| آب مروارید بخیهای | رسوب سفید محوری و محیطی2) |
| آبمروارید پودری | کدورتهای ریز پراکنده2) |
در معاینه با لامپ شکاف، کدورتهای سفید «خرده نان مانند» در هسته و قشر عدسی مشاهده میشود5)6). این یافتهها به تدریج پیشرفت میکنند6).
علت HHCS جهش در ناحیه IRE ژن FTL (کروموزوم 19) است. تاکنون حداقل 47 جهش (36 جهش نقطهای، 9 حذف، 2 حذف-درج) گزارش شده است6).
جهشها و ویژگیهای اصلی در زیر آورده شده است.
همبستگی بین موقعیت جهش و شدت بیماری وجود دارد. جهشهایی که در حلقه هگزانونوکلئوتیدی یا برآمدگی C ساختار IRE قرار دارند، تمایل به افزایش سطح فریتین دارند6).
این بیماری با الگوی اتوزومال غالب به ارث میرسد و فرزندان فرد مبتلا ۵۰٪ احتمال ابتلا دارند. موارد جهش de novo نیز گزارش شده است3). هموقوعی با جهشهای ژن HFE (بهویژه H63D) اغلب گزارش شده که میتواند منجر به تشخیص اشتباه هموکروماتوز ارثی شود1)2)4).
به دلیل وراثت اتوزومال غالب، احتمال انتقال به فرزندان فرد مبتلا ۵۰٪ است. با این حال، مواردی از بروز بیماری بدون سابقه خانوادگی به عنوان جهش de novo (جدید) نیز گزارش شده است 3).
در صورت وجود هیپرفریتینمی بدون شواهد اضافهبار آهن یا التهاب همراه با کاتاراکت دوطرفه جوانی، به HHCS مشکوک شوید. تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی ناحیه IRE ژن FTL انجام میشود.
سابقه خانوادگی یک ابزار غربالگری مهم است1)3). اگر دو یا چند نفر در یک خانواده فریتین بالا و آب مروارید زودرس داشته باشند، میتوان بدون آزمایش ژنتیکی نیز تشخیص بالینی داد1). همچنین میتوان از ویژگیهای مورفولوژیک آب مروارید به HHCS مشکوک شد6).
یافتههای معمول آزمایشگاهی HHCS در زیر نشان داده شده است.
HHCS و هموکروماتوز ارثی (HH) هر دو فریتین بالا را به عنوان یافته مشترک دارند، اما الگوی مقادیر آزمایشگاهی آنها به وضوح متفاوت است.
| اقلام آزمایش | HHCS | HH |
|---|---|---|
| آهن سرم | طبیعی | افزایش یافته |
| اشباع ترانسفرین | طبیعی | افزایش یافته |
| TIBC | طبیعی | کاهش یافته |
HH مهمترین بیماری افتراقی است و نشانهای برای فلبوتومی یا درمان با کیلیت آهن میباشد 1). انجام نادرست این درمانها در HHCS میتواند منجر به کمخونی شدید ناشی از فقر آهن شود.
سایر بیماریهای افتراقی عبارتند از:
در HHCS، سطح آهن سرم، TIBC و اشباع ترانسفرین همگی طبیعی بوده و اضافه بار آهن وجود ندارد. در مقابل، در هموکروماتوز ارثی، سطح آهن سرم و اشباع ترانسفرین افزایش یافته و رسوب آهن در کبد، قلب و پانکراس رخ میدهد. انجام فلبوتومی در HHCS به سرعت منجر به کمخونی فقر آهن میشود، بنابراین افتراق این دو بسیار مهم است.
در HHCS، تنها اندامی که تحت تأثیر قرار میگیرد عدسی چشم است. بنابراین، تنها درمان، جراحی برداشتن آب مروارید علامتدار است.
روش استاندارد جراحی، فیکوامولسیفیکاسیون (phacoemulsification) و کاشت لنز داخل چشمی است2). در بیماران جوان، از دست دادن قدرت تطابق مشکلساز است، بنابراین انتخاب روش جراحی نیاز به دقت دارد.
Khoramnia و همکاران (2021) روش Duet را برای یک بیمار 18 ساله مبتلا به HHCS انجام دادند 5). این روش شامل کاشت یک لنز داخل چشمی توریک تککانونی (+22.5D) در داخل کپسول و افزودن یک لنز داخل چشمی سهکانونی کمکی (Sulcoflex) در شیار مژگانی است. سه ماه پس از عمل، دید خوب دور، میانی و نزدیک به دست آمد. لنز کمکی در صورت تغییرات بیماری در آینده قابل برداشتن است که از نظر استراتژیک برای بیماران جوان مزیت دارد.
برای بیماران HHCS و خانوادههای آنها، معاینات منظم چشمپزشکی برای تشخیص زودهنگام آب مروارید توصیه میشود3).
در HHCS، فریتین بیش از حد تولید میشود، اما ذخایر آهن بدن طبیعی است. خونگیری باعث از دست دادن سریع آهن و ایجاد کمخونی شدید ناشی از فقر آهن میشود1). برای جزئیات به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید.
فریتین یک پروتئین کروی شکل است که از ۲۴ زیرواحد شامل زنجیره H (فعالیت فرواکسیدازی) و زنجیره L (تشکیل هسته آهن و تسهیل آزادسازی آهن) تشکیل شده است. فریتین سرم عمدتاً از زنجیره L تشکیل شده و تا حدی گلیکوزیله میشود6).
هموستاز آهن درون سلولی توسط برهمکنش بین IRP (پروتئین پاسخدهنده به آهن) و IRE (توالی پاسخدهنده به آهن) تنظیم میشود6).
جهش IRE در ژن FTL باعث اختلال در اتصال IRP و IRE میشود. در نتیجه، مهار ترجمه mRNA فریتین L بدون توجه به سطح آهن برداشته شده و فریتین L به طور مداوم بیش از حد تولید میشود6).
IRE از ساختار زیر تشکیل شده است 6).
بسته به موقعیت جهش، میزان اختلال در اتصال IRP متفاوت است و باعث تفاوت در سطح فریتین و شدت آبمروارید میشود.
دو فرضیه برای تشکیل آبمروارید مطرح شده است6).
فرضیه مرتبط با آهن
مکانیسم: افزایش L-فریتین → افزایش آهن آزاد → تولید گونههای فعال اکسیژن (ROS) → آسیب اکسیداتیو عدسی
مشکل: L-فریتین مستقیماً به آهن متصل نمیشود و رسوبات کریستالی عدسی دارای محتوای آهن کمی هستند. در حال حاضر این نظریه رد شده تلقی میشود.
فرضیه رسوب کریستال (قوی)
مکانیسم: تجمع فریتین L بدون آهن در قشر عدسی → پراکندگی نور → از دست دادن شفافیت
شواهد: رسوبات به صورت نقطهای و سفیدرنگ شبیه خردهنان بوده و در هسته و قشر عدسی توزیع میشوند. این فرضیه در حال حاضر قویترین فرضیه است.
هیچ تأثیری بر هپسیدین (تنظیمکننده مرکزی متابولیسم آهن) نداشت و حتی در موارد همراه با جهش HFE H63D نیز تغییری در سطح هپسیدین مشاهده نشد4).
جهش IRE در FTL باعث تولید بیش از حد L-فریتین میشود و تجمعات L-فریتین بدون آهن در قشر و هسته عدسی رسوب میکند. این رسوبات نور را پراکنده کرده و شفافیت عدسی از بین میرود6). تصور میشود که علت اصلی آسیب اکسیداتیو ناشی از آهن نیست، بلکه رسوب فیزیکی پروتئین است.
تفاوت در شدت بیماری بر اساس موقعیت جهش در IRE مورد مطالعه قرار گرفته است. جهش در حلقه هگزانوکلئوتیدی نسبت به جهش در ساقههای بالا و پایین، منجر به سطح فریتین بالاتر و آب مروارید شدیدتر میشود6).
Zin و همکاران (2023) سه خانواده برزیلی را تجزیه و تحلیل کردند و گزارش دادند که در بیماران دارای جهش FTL به همراه جهش هتروزیگوت HFE H63D، سطح فریتین ممکن است بالاتر باشد2). تأثیر این هموجودی بر فنوتیپ نیاز به تحقیقات بیشتری دارد.
همنّا و همکاران (2025) خانوادهای از HHCS را گزارش کردند که در چهار نسل فقط از طریق مردان منتقل شده است 3). این الگوی انتقال نشاندهنده نقش اثرات ژنومی (imprinting) یا عوامل تعدیلکننده وابسته به جنس است. نیاز به مطالعه سیگنالهای اپیژنتیک مطرح شده است.
انتظار میرود که روشن شدن همبستگی بین تغییرات سطح فریتین در طول زمان و محل جهش، به بهبود تشخیص زودهنگام کمک کند3).
