Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome เป็นโรคหลอดเลือดทั่วร่างกายที่พบได้น้อย ลักษณะเด่นคือมีความผิดปกติของหลอดเลือดดำหลายตำแหน่ง (venous malformation, VM) ที่ผิวหนังและอวัยวะภายใน โดยพบบ่อยที่สุดที่ทางเดินอาหาร อีกชื่อหนึ่งคือ Bean syndrome
Gascoyen รายงานครั้งแรกในปี 1860 และ Bean ตั้งชื่อโรคตามที่ใช้อยู่ในปัจจุบันในปี 1958
ในเชิงระบาดวิทยา โรคนี้พบได้น้อยมาก โดยมีรายงานในวรรณกรรมเพียงประมาณ 200 ถึง 350 ราย4)10) มีรายงานในทุกเชื้อชาติ และไม่พบความแตกต่างระหว่างเพศอย่างชัดเจน4)
อาการที่ผิวหนังมักปรากฏตั้งแต่แรกเกิดจนถึงวัยทารกตอนต้น และรอยโรคที่อวัยวะภายในมักเห็นชัดในช่วงต้นวัยผู้ใหญ่ รายงานพบว่ามีผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยในวัยผู้ใหญ่ไม่ถึง 4%4) ส่วนใหญ่เป็นแบบเกิดขึ้นเอง แต่มีรายงานบางส่วนว่าเป็นการถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น (เชื่อมโยงกับ 9p)
เป็นโรคที่พบได้น้อยมาก โดยมีรายงานในวรรณกรรมโลกเพียงประมาณ 200 ถึง 350 รายเท่านั้น มีรายงานว่าพบการวินิจฉัยในวัยผู้ใหญ่ไม่ถึง 4% และส่วนใหญ่มักเริ่มตั้งแต่วัยทารกหรือวัยเด็ก
รอยโรคผิวหนัง
ลักษณะ: รอยโรคถุงน้ำผนังบาง สีแดงอมฟ้า มีผิวสัมผัสคล้ายยาง
การตอบสนองต่อการกด: ยุบตัวลง (แฟบลง) เมื่อกด และค่อย ๆ เติมเต็มกลับหลังจากปล่อยแรงกด ลักษณะนี้มีความจำเพาะต่อการวินิจฉัย
ขนาด/จำนวน: 1–30 มม. มีตั้งแต่ 1 รอยโรคไปจนถึงหลายร้อยรอยโรค ความถี่ของการมีอวัยวะเกี่ยวข้อง (120 ราย) พบผิวหนัง 93%.
รอยโรคทางเดินอาหาร
ตำแหน่งที่พบบ่อย: พบมากที่สุดที่ลำไส้เล็ก นอกจากนี้ยังพบรอยโรคหลายตำแหน่งที่กระเพาะอาหาร ดูโอดีนัม และลำไส้ใหญ่ได้
ผลส่องกล้อง: รอยโรคเป็นก้อนสีน้ำเงินอมม่วง มีรายงานรอยโรคขนาด 8, 10 และ 14 มม. ที่กระเพาะอาหาร 15 มม. ที่ดูโอดีนัม และ 6–8 มม. ที่ลำไส้ใหญ่3).
กรณีพิเศษ: มีรายงานชนิดที่เป็นเฉพาะในทางเดินอาหารโดยไม่มีรอยโรคที่ผิวหนังน้อยกว่า 7% ของผู้ป่วย4)8).
ผลทางจักษุ
ความถี่ของการมีส่วนเกี่ยวข้อง: รอยโรคที่ตาพบได้น้อย แต่มีรายงานความผิดปกติของหลอดเลือดดำ เช่น ที่เยื่อบุตา.
ตำแหน่งรอยโรค: ฮีมาแองจิโอมาบริเวณรอบเบ้าตา เปลือกตา เยื่อบุตา ม่านตา และจอประสาทตา มีรายงานความผิดปกติของหลอดเลือดดำที่เยื่อบุตา7).
อาการทางคลินิก: ตาโปน ตาตอบ หนังตาตก รูม่านตาเล็ก ความดันในลูกตาสูง เลือดออกใต้เยื่อบุตา และเลือดออกในเบ้าตา รอยโรคในเบ้าตามีภาพถ่ายทางรังสีคล้ายฮีมาแองจิโอมาชนิดคาวเวอร์นัส.
กลุ่มอาการ Kasabach-Merritt: ภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่เกล็ดเลือดถูกกักอยู่ในฮีมาแองจิโอมาจนเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย (DIC) มีรายงานผู้ป่วยที่เกล็ดเลือดต่ำ ผลิตภัณฑ์สลายไฟบริน (FDP) > 150 μg/mL และไฟบรินโนเจน 32 mg/dL โดยมีโลหิตจางรุนแรงและฮีโมโกลบิน 2 g/dL5).
เป็นไปได้ มีรายงานชนิดที่เป็นเฉพาะในทางเดินอาหารโดยไม่มีรอยโรคที่ผิวหนังจำนวนเล็กน้อย ในกรณีเลือดออกทางเดินอาหารที่หาสาเหตุไม่ได้หรือภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กที่ดื้อการรักษา ควรนึกถึง BRBNS ในการวินิจฉัยแยกโรคแม้ไม่มีอาการที่ผิวหนัง.
พบได้น้อยที่ความผิดปกติของหลอดเลือดดำจะเกิดขึ้นที่เบ้าตา เปลือกตา เยื่อบุตา ม่านตา หรือจอประสาทตา และอาจทำให้ตาโปน หนังตาตก การมองเห็นลดลง หรือความดันในตาสูงขึ้น รอยโรคในเบ้าตาอาจต้องแยกจากคาเวอร์นัสฮีแมงจิโอมาในการถ่ายภาพ
สาเหตุหลักของ BRBNS คือการกลายพันธุ์แบบกระตุ้นในเซลล์ร่างกายของยีน TEK (ซึ่งเข้ารหัสรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส TIE2)2).
การวินิจฉัยหลัก ๆ อาศัยการพิจารณาร่วมกันของรอยโรคที่ผิวหนังซึ่งมีลักษณะเฉพาะ (ก้อนสีแดงอมฟ้า ลักษณะนิ่มยืดหยุ่น และยุบลงเมื่อกด) ร่วมกับเลือดออกในทางเดินอาหารหรือการเกี่ยวข้องของอวัยวะอื่น
ลักษณะที่พบเด่นคือช่องว่างที่มีเลือดอยู่ภายในและบุด้วยเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดชั้นเดียว ผนังกั้นพังผืด และการกลายเป็นปูนแบบเสื่อม8). พบช่องหลอดเลือดที่ขยายและผนังบาง โดยอยู่บริเวณชั้นใต้เยื่อบุเป็นหลัก
มักพบภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กรุนแรง มีรายงานผู้ป่วยที่มีฮีโมโกลบิน 1.7 g/dL, เฟอร์ริติน 2.0 ng/mL และธาตุเหล็ก 16 mg/dL3).
สิ่งสำคัญคือการแยกจากโรคที่คล้ายกัน
| ชื่อโรค | จุดแยกโรค |
|---|---|
| โรคออสเลอร์-เวเบอร์-เรนดู | เด่นที่หลอดเลือดฝอยขยายและความผิดปกติของหลอดเลือดแดง-ดำ |
| กลุ่มอาการคลิปเปล-เทรโนเนย์ | สามอาการหลักคือเส้นเลือดขอด เนื้อเยื่ออ่อนโต และกระดูกโต |
| กลุ่มอาการมัฟฟุชชี | ฮีแมงจิโอมากับเอนคอนโดรมา |
| กลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์ | ฮีแมงจิโอมาใบหน้า ฮีแมงจิโอมาเยื่อหุ้มสมองชั้นอ่อน และต้อหิน |
| คาพอซีซาร์โคมา | แองจิโอซาร์โคมาที่เกี่ยวข้องกับ HHV-8 |
ยังไม่มีกการรักษาให้หายขาดสำหรับ BRBNS และจะให้การรักษาแบบสหสาขาตามความรุนแรงของอาการและการกระจายของรอยโรค
การเสริมธาตุเหล็กและการให้เลือดเป็นพื้นฐานของการดูแลภาวะโลหิตจาง บางรายสามารถดูอาการได้เพียงอย่างเดียว3)10)
มีรายงานการรักษาด้วยยาต่อไปนี้
| ยา | ลักษณะและหลักฐาน |
|---|---|
| ไซโรลิมัส (ตัวยับยั้ง mTOR) | มีรายงานว่ารอยโรคลดลงและเลือดออกลดลง โดยพบหลักๆ ในรอยโรคทางเดินอาหารและผิวหนัง1)3)10). |
| แลนรีโอไทด์ (เดือนละครั้ง) | มีรายงานว่าสามารถยับยั้งการกลับมาเลือดออกได้เป็นเวลา 7 เดือน4) |
| ออกเทรโอไทด์ | ยับยั้งเลือดออกโดยลดการไหลเวียนเลือดไปยังอวัยวะภายในและออกฤทธิ์ต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ |
| อื่นๆ | อินเตอร์เฟอรอน α, ยาเบต้า-บล็อกเกอร์, วินคริสตีน, เบวาซิซูแมบ, ทาลิโดไมด์ เป็นต้น10) |
ซิโรลิมัสเป็นยาที่ยับยั้งเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR และออกฤทธิ์โดยตรงต่อพยาธิกำเนิดระดับโมเลกุลหลักของ BRBNS มีรายงานว่าสามารถใช้ได้ผลโดยเฉพาะกับรอยโรคในทางเดินอาหารและผิวหนัง และปัจจุบันถือเป็นการรักษาด้วยยาที่มีความหวังมากที่สุด
ยากลุ่มอะนาล็อกของโซมาโตสแตติน (แลนรีโอไทด์, ออกเทรโอไทด์) ช่วยยับยั้งเลือดออกโดยลดการไหลเวียนเลือดไปยังอวัยวะภายในและออกฤทธิ์ต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ มีรายงานว่าการให้แลนรีโอไทด์เดือนละครั้งสามารถยับยั้งการกลับมาเลือดออกได้เป็นเวลา 7 เดือน4)
สำหรับรอยโรคในทางเดินอาหาร จะเลือกการรักษาด้วยการส่องกล้องดังต่อไปนี้
การผ่าตัดตัดออกใช้กับรอยโรคหลายตำแหน่งหรือเลือดออกมากเมื่อการรักษาโดยการส่องกล้องทำได้ยาก
ยังไม่มีแนวทางการดูแลที่เป็นมาตรฐาน สำหรับรอยโรคที่เบ้าตาและเยื่อบุตา ควรประเมินว่ามีความผิดปกติของการมองเห็นหรือความดันตาสูงขึ้นหรือไม่ และประสานงานระหว่างจักษุแพทย์กับอายุรแพทย์ร่วมกับแผนการรักษารอยโรคทั่วร่างกาย
ไซโรลิมัสอาจช่วยลดขนาดรอยโรคและช่วยควบคุมเลือดออกได้ โดยยับยั้งเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR ซึ่งเป็นความผิดปกติระดับโมเลกุลหลักของ BRBNS มีรายงานสะสมมากขึ้นโดยเฉพาะในรอยโรคของทางเดินอาหารและผิวหนัง อย่างไรก็ตาม ยังไม่กำหนดขนาดยามาตรฐานและระยะเวลาการรักษา และต้องใช้ภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญ
พยาธิสภาพหลักของ BRBNS คือการกระตุ้นตัวรับ TIE2 อย่างต่อเนื่องจากการกลายพันธุ์แบบกระตุ้นในเซลล์ร่างกายของยีน TEK2)
Xing และคณะ (2025) ระบุการกลายพันธุ์ TEK c.596A>C ในผู้ป่วย BRBNS จากการวิเคราะห์ whole-exome รวมถึงการกลายพันธุ์แบบ cis คู่ T1105N-T1106P และแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR อย่างต่อเนื่องเป็นตัวขับเคลื่อนการสร้างหลอดเลือดผิดปกติ2) นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าประมาณ 20% ของความผิดปกติหลอดเลือดดำชนิดเดี่ยวเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA
TIE2 เป็น receptor tyrosine kinase ของ angiopoietin (Ang-1, Ang-2) และมีบทบาทสำคัญในการคงสภาพสมดุลของเยื่อบุหลอดเลือด การกลายพันธุ์ของ TEK ทำให้เกิดการกระตุ้นสัญญาณแบบไม่ขึ้นกับ ligand ส่งผลให้เกิดช่องหลอดเลือดที่ขยายผิดปกติ ผนังบาง และขาดกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
ยีนที่ระบุว่าเกี่ยวข้องกับ BRBNS ได้แก่ mucous membrane pemphigoid 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA และ TSC22) โดยเฉพาะการกลายพันธุ์ของ TSC2 เป็นตัวควบคุมต้นทางของเส้นทาง mTOR และชี้ให้เห็นถึงพยาธิสภาพระดับโมเลกุลร่วมในผู้ป่วยที่มี tuberous sclerosis ร่วมกับ BRBNS6)
การที่เกล็ดเลือดถูกดักจับเชิงกลภายใน hemangioma จะกระตุ้นให้เกิดภาวะการแข็งตัวของเลือดแบบสิ้นเปลืองเรื้อรัง นอกจากนี้ เชื่อว่า DIC จะลุกลามเมื่อมี second hit เช่น การอักเสบร่วมด้วย5)
Jitsuiki และคณะ (2022) รายงานผู้ป่วย BRBNS ที่มีภาวะแทรกซ้อนจากกลุ่มอาการ Kasabach-Merritt และภาวะหัวใจล้มเหลว 5) ผู้ป่วยมีอาการรุนแรง โดยมีฮีโมโกลบิน 2 g/dL เกล็ดเลือด 107,000 ผลิตภัณฑ์สลายไฟบริน > 150 μg/mL และไฟบริโนเจน 32 mg/dL และหลังการรักษา อัตราการบีบตัวของหัวใจห้องล่างซ้ายฟื้นจาก 30% เป็น 55% นอกจากนี้ยังยืนยันว่ามีโป่งพองของหลอดเลือดดำ Galen ร่วมด้วย
อนุพันธ์โซมาโทสแตตินเชื่อว่าช่วยลดเลือดออกจากรอยโรคในทางเดินอาหารได้ ทั้งจากฤทธิ์ลดการไหลเวียนเลือดในช่องท้องและฤทธิ์ต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่4).
สาเหตุหลักคือการกลายพันธุ์แบบกระตุ้นที่เกิดขึ้นในเซลล์ร่างกายในยีน TEK (ซึ่งเข้ารหัสตัวรับ TIE2) การกลายพันธุ์นี้ทำให้เส้นทาง PI3K/AKT/mTOR ถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง และทำให้เกิดการสร้างหลอดเลือดผิดปกติ นอกจากนี้ยังพบยีนที่เกี่ยวข้อง เช่น pemphigoid เยื่อเมือก 9, NOTCH3 และ TSC2 ซึ่งบ่งชี้ถึงความหลากหลายทางพันธุกรรม
มีรายงานผู้ป่วยและการศึกษาขนาดเล็กที่ใช้ sirolimus เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ความรู้เกี่ยวกับขนาดยา ระยะเวลาการรักษา และการป้องกันการกลับเป็นซ้ำยังคงสะสมต่อไป เพื่อทำให้การรักษาด้วยยากลุ่มยับยั้ง mTOR สำหรับควบคุมเลือดออกทางเดินอาหารและภาวะโลหิตจางรุนแรงเป็นมาตรฐาน2)10).
Xing และคณะ (2025) ทำการถอดรหัสจีโนมส่วนเอ็กซอมทั้งหมดในผู้ป่วย BRBNS หลายราย และพบความผิดปกติทางพันธุกรรมกว้างขวางนอกเหนือจากการกลายพันธุ์ของ TEK รวมถึงมิวโคสเมมเบรนเพมฟิกอยด์ 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 และ TNFAIP62). เมื่อความเข้าใจเกี่ยวกับความหลากหลายทางพันธุกรรมของ BRBNS ก้าวหน้า การนำไปใช้ในเวชศาสตร์เฉพาะบุคคลก็เป็นที่คาดหวัง
Mithanthaya และคณะ (2023) ได้หยิบยกประเด็นใหม่เกี่ยวกับความเสี่ยงของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำในผู้ป่วย BRBNS ที่มีเลือดออกทางเดินอาหารแม้ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด4). ผู้ป่วยรายนี้มีรอยโรคในลำไส้เล็กมากกว่า 200 แห่ง การให้ lanreotide เดือนละครั้งมีประสิทธิภาพในการยับยั้งการกลับมาเป็นซ้ำของเลือดออกเป็นเวลา 7 เดือน การจัดการยาต้านการแข็งตัวของเลือดและยาต้านลิ่มเลือดใน BRBNS ยังเป็นหัวข้อที่ต้องศึกษาต่อไป
มีรายงานผู้ป่วยที่มีทูเบอรัสสเกลอโรซิสร่วมกับ BRBNS6) ซึ่งอาจช่วยในการพิจารณากลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ทางเดิน mTOR
Lekamalage และคณะ (2024) รายงานกรณีที่การส่องกล้องระหว่างผ่าตัดยืนยันรอยโรคในลำไส้เล็กของ BRBNS และเกิดภาวะลำไส้เล็กขาดเลือดจากเส้นเลือดดำเมเซนเทอริกอุดตันหลังฉีดไซยาโนอะคริเลต9). จำเป็นต้องมีการศึกษาต่อเกี่ยวกับข้อบ่งชี้ของการรักษาด้วยการส่องกล้องและความปลอดภัยของหัตถการ
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
