La sindrome di Blue Rubber Bleb Nevus è una rara malattia vascolare sistemica caratterizzata da molteplici malformazioni venose (venous malformation, VM) della pelle e degli organi interni, più spesso del tratto gastrointestinale. È chiamata anche sindrome di Bean.
Fu descritta per la prima volta da Gascoyen nel 1860, e Bean le diede l’attuale nome nel 1958.
Dal punto di vista epidemiologico è estremamente rara, con solo circa 200-350 casi segnalati in letteratura4)10). È stata riportata in tutte le razze, senza una chiara differenza tra i sessi4).
I sintomi cutanei diventano evidenti dalla nascita alla prima infanzia, e le lesioni viscerali spesso si rendono manifeste nella prima età adulta. La proporzione diagnosticata in età adulta è stata riportata inferiore al 4%4). La maggior parte dei casi è sporadica, ma in alcuni è stata riportata un’eredità autosomica dominante (associazione con 9p).
È una malattia estremamente rara, con solo circa 200-350 casi riportati nella letteratura mondiale. Si stima che meno del 4% venga diagnosticato in età adulta, e la maggior parte esordisce in età neonatale o infantile.
Lesioni cutanee
Aspetto: Lesioni cistiche a parete sottile, di colore blu-rossastro. Hanno una consistenza gommosa.
Risposta alla pressione: Si collassano (si svuotano) quando vengono premute e si riempiono lentamente dopo la rimozione della pressione. Questo reperto è caratteristico dal punto di vista diagnostico.
Dimensioni/numero: 1–30 mm. Da 1 lesione a centinaia. Nella frequenza di interessamento degli organi (120 casi), la cute era coinvolta nel 93%.
Lesioni gastrointestinali
Sedi più frequenti: L’intestino tenue è il più colpito. Possono comparire anche lesioni multiple nello stomaco, nel duodeno e nel colon.
Reperti endoscopici: Lesioni nodulari blu-violacee. Sono state riportate lesioni di 8, 10 e 14 mm nello stomaco, 15 mm nel duodeno e 6–8 mm nel colon3).
Casi speciali: È stata riportata una forma gastrointestinale isolata senza lesioni cutanee in meno del 7% dei casi4)8).
Reperti oftalmologici
Frequenza di interessamento: Le lesioni oculari sono rare, ma sono state riportate malformazioni venose, come quelle della congiuntiva.
Sede delle lesioni: Emangiomi della regione periorbitaria, delle palpebre, della congiuntiva, dell’iride e della retina. Sono stati segnalati casi di malformazioni venose congiuntivali7).
Sintomi clinici: Esoftalmo, enoftalmo, ptosi, miosi, aumento della pressione intraoculare, emorragia subcongiuntivale ed emorragia orbitale. Le lesioni orbitarie mostrano reperti di imaging simili a quelli dell’emangioma cavernoso.
Sindrome di Kasabach-Merritt: Complicanza grave in cui le piastrine vengono intrappolate nell’emangioma e si sviluppa una coagulazione intravascolare disseminata (DIC). Sono stati riportati casi in cui si sono verificati trombocitopenia, prodotti di degradazione della fibrina (FDP) > 150 μg/mL e fibrinogeno 32 mg/dL, con anemia grave e emoglobina 2 g/dL5).
Sì, è possibile. Sono stati riportati pochi casi di forma gastrointestinale isolata senza lesioni cutanee. In caso di sanguinamento gastrointestinale di causa sconosciuta o di anemia sideropenica refrattaria, è importante considerare BRBNS nella diagnosi differenziale anche in assenza di sintomi cutanei.
Raramente, malformazioni venose possono verificarsi nell’orbita, nella palpebra, nella congiuntiva, nell’iride o nella retina e causare esoftalmo, ptosi, riduzione della vista o aumento della pressione intraoculare. Le lesioni orbitarie possono anche dover essere differenziate da un emangioma cavernoso nelle immagini.
La principale causa della BRBNS è una mutazione somatica attivante nel gene TEK (che codifica la tirosina chinasi recettoriale TIE2)2).
La diagnosi si basa soprattutto sull’associazione delle lesioni cutanee caratteristiche (noduli blu-rossi, gommosi e comprimibili, che si appiattiscono alla pressione) con sanguinamento gastrointestinale o interessamento di altri organi.
I reperti caratteristici sono spazi pieni di sangue rivestiti da un singolo strato di cellule эндoteliali, setti fibrosi e calcificazione distrofica8). Si osservano spazi vascolari dilatati a parete sottile centrati nella sottomucosa.
L’anemia sideropenica grave è frequente. È stato segnalato un caso con emoglobina 1,7 g/dL, ferritina 2,0 ng/mL e ferro 16 mg/dL3).
È importante distinguerla da malattie simili.
| Nome della malattia | Punti distintivi |
|---|---|
| Malattia di Osler-Weber-Rendu | Prevalgono teleangectasie e malformazioni arterovenose |
| Sindrome di Klippel-Trenaunay | Triade di varici, ipertrofia dei tessuti molli e ipertrofia ossea |
| Sindrome di Maffucci | Emangiomi con encondromi |
| Sindrome di Sturge-Weber | Emangioma facciale, emangioma leptomeningeo e glaucoma |
| sarcoma di Kaposi | angiosarcoma associato a HHV-8 |
Per il BRBNS non è stato stabilito un trattamento curativo, e si ricorre a un trattamento multidisciplinare in base alla gravità dei sintomi e alla distribuzione delle lesioni.
L’integrazione di ferro e la trasfusione di sangue sono la base della gestione dell’anemia. In alcuni casi può bastare il solo monitoraggio3)10).
Sono stati segnalati i seguenti trattamenti farmacologici.
| Farmaco | Caratteristiche ed evidenze |
|---|---|
| Sirolimus (inibitore di mTOR) | Sono stati segnalati riduzione delle lesioni e minore sanguinamento, soprattutto nelle lesioni gastrointestinali e cutanee1)3)10). |
| Lanreotide (una volta al mese) | Segnalato per sopprimere la recidiva del sanguinamento per 7 mesi4) |
| Octreotide | Soppressione del sanguinamento mediante riduzione del flusso sanguigno viscerale e effetto antiangiogenico |
| Altro | Interferone α, beta-bloccanti, vincristina, bevacizumab, talidomide, ecc.10) |
Sirolimus è un inibitore della via PI3K/AKT/mTOR e agisce direttamente sulla principale patogenesi molecolare della BRBNS. La sua efficacia è stata riportata soprattutto nelle lesioni gastrointestinali e cutanee, ed è attualmente considerato il trattamento farmacologico più promettente.
Gli analoghi della somatostatina (lanreotide, octreotide) sopprimono il sanguinamento attraverso la riduzione del flusso sanguigno viscerale e l’effetto antiangiogenico. È stato riportato che la somministrazione mensile di lanreotide ha soppresso la recidiva del sanguinamento per 7 mesi4).
Per le lesioni gastrointestinali si scelgono i seguenti trattamenti endoscopici.
La resezione chirurgica viene utilizzata per lesioni multiple o emorragia massiva quando il trattamento endoscopico è difficile.
Non esiste una gestione stabilita. Per le lesioni orbitarie e congiuntivali, si valuta la presenza di disturbi visivi o aumento della pressione intraoculare, e oftalmologia e medicina interna collaborano insieme al piano di trattamento delle lesioni sistemiche.
Il sirolimus può ridurre le lesioni e aiutare a controllare il sanguinamento inibendo la via PI3K/AKT/mTOR, che rappresenta la principale alterazione molecolare della BRBNS. Le segnalazioni si sono accumulate soprattutto per le lesioni gastrointestinali e cutanee. Tuttavia, la dose standard e la durata del trattamento non sono state stabilite, e il suo uso richiede la supervisione di uno specialista.
La base patologica centrale della BRBNS è l’attivazione costitutiva del recettore TIE2 causata da mutazioni somatiche attivanti del gene TEK2).
Xing et al. (2025) hanno identificato una mutazione TEK c.596A>C nei casi di BRBNS tramite analisi dell’esoma completo, inclusa la doppia mutazione cis T1105N-T1106P, e hanno dimostrato che l’attivazione costitutiva della via PI3K/AKT/mTOR guida un’angiogenesi anomala2). Inoltre, circa il 20% delle malformazioni venose solitarie è stato riportato come associato a mutazioni di PIK3CA.
TIE2 è una tirosina chinasi recettoriale per le angiopoietine (Ang-1, Ang-2) e svolge un ruolo essenziale nel mantenimento dell’omeostasi dell’endotelio vascolare. Le mutazioni di TEK causano un’attivazione del segnale indipendente dal ligando, portando alla formazione di spazi vascolari anormalmente dilatati, a parete sottile e privi di muscolo liscio vascolare.
I geni identificati come associati a BRBNS includono pemfigoide delle mucose 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA e TSC22). In particolare, le mutazioni di TSC2 sono regolatori a monte della via mTOR e suggeriscono l’esistenza di una patologia molecolare condivisa nei casi con sclerosi tuberosa e BRBNS6).
L’intrappolamento meccanico delle piastrine all’interno dell’emangioma innesca una coagulopatia da consumo cronica. Inoltre, si ritiene che la DIC progredisca quando si aggiunge un secondo colpo, come l’infiammazione5).
Jitsuiki et al. (2022) hanno riportato un caso di BRBNS complicato da sindrome di Kasabach-Merritt e insufficienza cardiaca 5). Il quadro era grave, con emoglobina 2 g/dL, piastrine 107.000, prodotti di degradazione della fibrina > 150 μg/mL e fibrinogeno 32 mg/dL; dopo il trattamento, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è passata dal 30% al 55%. È stato inoltre confermato un aneurisma della vena di Galeno concomitante.
Si ritiene che gli analoghi della somatostatina riducano il sanguinamento delle lesioni gastrointestinali sia tramite una riduzione del flusso sanguigno splancnico sia tramite un effetto antiangiogenico4).
La causa principale è una mutazione attivante somatica del gene TEK (che codifica il recettore TIE2). La mutazione attiva in modo costitutivo la via PI3K/AKT/mTOR e provoca una formazione vascolare anomala. Sono stati identificati anche geni correlati come pemfigoide delle mucose 9, NOTCH3 e TSC2, a suggerire una diversità genetica.
Si stanno accumulando case report e piccoli studi con sirolimus. Continuano ad accumularsi conoscenze su dose, durata del trattamento e prevenzione delle recidive, al fine di standardizzare la terapia con inibitori mTOR per il controllo del sanguinamento gastrointestinale e dell’anemia grave2)10).
Xing et al. (2025) hanno eseguito il sequenziamento dell’esoma completo in diversi casi di BRBNS e hanno identificato ampie anomalie genetiche oltre alle mutazioni di TEK, tra cui pemfigoide delle mucose 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 e TNFAIP62). Con l’avanzare della comprensione dell’eterogeneità genetica della BRBNS, se ne prevede l’applicazione alla medicina personalizzata.
Mithanthaya et al. (2023) hanno sollevato un nuovo problema riguardo al rischio di tromboembolia venosa in un paziente con BRBNS che ha sviluppato sanguinamento gastrointestinale nonostante la terapia anticoagulante4). In questo paziente, con oltre 200 lesioni dell’intestino tenue, la somministrazione mensile di lanreotide è stata efficace nel sopprimere le recidive emorragiche per 7 mesi. La gestione anticoagulante e antitrombotica nella BRBNS resta un tema da studiare in futuro.
Sono stati riportati casi di sclerosi tuberosa associata a BRBNS6), il che potrebbe aiutare a orientare strategie terapeutiche mirate alla via mTOR.
Lekamalage et al. (2024) hanno riportato un caso in cui l’endoscopia intraoperatoria ha confermato lesioni dell’intestino tenue da BRBNS e, dopo l’iniezione di cianoacrilato, si è verificata ischemia dell’intestino tenue dovuta a embolia venosa mesenterica9). Sono necessari ulteriori studi sulle indicazioni del trattamento endoscopico e sulla sicurezza della procedura.
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