sindrome del nevo displastico

Punti chiave in sintesi

Punti chiave di questa malattia

• La sindrome del nevo displastico è caratterizzata da numerosi nevi melanocitici atipici e aumenta il rischio di melanoma cutaneo e oculare.
• La sindrome familiare dei nevi atipici multipli e melanoma (FAMMM) si trasmette con modalità autosomica dominante ed è associata a mutazioni del gene CDKN2A.
• I nevi displastici sono in genere benigni, ma fungono da marcatore di maggiore suscettibilità al melanoma.
• Il rischio di melanoma nelle persone con sindrome del nevo displastico può essere fino a 150 volte superiore rispetto alla popolazione generale.
• La gestione si basa su controlli regolari della pelle di tutto il corpo e visite oculistiche per la sorveglianza e la diagnosi precoce.
• Si raccomanda il follow-up con i criteri ABCDE e il total body mapping.
• Le basi genetiche del melanoma oculare e del melanoma cutaneo sono in gran parte diverse, ma esistono anche fattori di rischio comuni.

1. Che cos’è la sindrome del nevo displastico?

La sindrome del nevo displastico (DNS) è una condizione caratterizzata da numerosi nevi melanocitici atipici ed è associata a un aumento del rischio di melanoma cutaneo e di possibile melanoma oculare. Può presentarsi in modo sporadico oppure come sindrome familiare dei nevi atipici multipli e melanoma (FAMMM), con trasmissione autosomica dominante.

Il melanoma uveale è il tumore maligno intraoculare primario più comune negli adulti, con un’incidenza annua di circa 5 casi per milione. Il rischio di melanoma cutaneo nei pazienti con sindrome del nevo displastico può arrivare a essere fino a 150 volte superiore rispetto alla popolazione generale³⁾.

I nevi displastici di per sé sono in genere lesioni benigne, ma si ritiene che funzionino più come marcatore di una maggiore suscettibilità al melanoma che come precursore diretto. La maggior parte dei melanomi insorge de novo (nuovamente), non da nevi atipici preesistenti.

Q Tutti i nevi displastici diventano maligni?

A

No. La maggior parte dei nevi displastici rimane benigna. Molti melanomi insorgono de novo, e non da nevi esistenti. Tuttavia, poiché i pazienti con sindrome del nevo displastico hanno un rischio molto più alto di sviluppare melanoma (fino a 150 volte)³⁾, sono essenziali controlli regolari della pelle e degli occhi.

2. Sintomi principali e reperti clinici

Sintomi percepiti

I nevi displastici di per sé di solito non danno sintomi. I seguenti cambiamenti possono suggerire una trasformazione maligna.

• Cambiamenti di una lesione esistente: variazioni di dimensioni, forma o colore.
• Crescita rapida: comparsa di una nuova lesione.
• Sanguinamento e ulcerazione: sanguinamento dalla lesione o formazione di croste.
• Prurito e dolore: rari, ma possono essere un segno di trasformazione maligna.

Nel melanoma uveale possono comparire visione offuscata, lampi di luce e corpi mobili vitreali, ma nelle fasi iniziali spesso è asintomatico.

Reperti clinici (reperti che il medico conferma durante l’esame)

Caratteristiche del nevo displastico

Valutato con i criteri ABCDE.

• A (asimmetria): la forma è asimmetrica su entrambi i lati.
• B (bordi irregolari): i margini sono frastagliati e poco definiti.
• C (varietà di colore): sono presenti più colori (marrone, nero, rosso, bianco).
• D (diametro): oltre 5 mm.
• E (evoluzione): cambiamenti nel tempo.

Reperti oftalmici

È necessaria una valutazione oftalmologica completa, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. Per il monitoraggio del nevo coroideale si usa “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”. Si sospetta una trasformazione maligna in presenza di 3 o più dei seguenti elementi: spessore >2 mm, liquido sottoretinico, pigmento arancione (lipofuscina), vicinanza al disco ottico, ipocogenicità interna all’ecografia, assenza di alone e assenza di drusen.

3. Cause e fattori di rischio

Fattori genetici

• Mutazione del gene CDKN2A: la più comune nella sindrome FAMMM. Codifica due proteine oncosoppressive, p16INK4A e p14ARF¹⁾.
• Mutazione di p16INK4A: aumenta anche il rischio di tumore del pancreas (17% entro i 75 anni)¹⁾.
• Mutazione di p14ARF: più rara, e sono state segnalate anche associazioni con tumori del sistema nervoso¹⁾.

Bray et al. (2025) hanno riportato il caso di una donna di 56 anni con una mutazione CDKN2A p14ARF. Aveva una storia familiare di melanoma su cinque generazioni e lei stessa aveva avuto tre melanomi, oltre a numerosi nevi displastici. Le linee guida NCCN raccomandano visite cutanee ogni sei mesi, fotografia del corpo intero e dermoscopia¹⁾.

Fattori ambientali

L’esposizione ai raggi UV è un fattore di rischio accertato per il melanoma cutaneo, ma il suo contributo al melanoma oculare è limitato.

Fattori di rischio fenotipici

Pelle chiara, lentiggini e occhi e capelli chiari sono associati al rischio sia di DNS sia di melanoma oculare.

Prevenzione e cura quotidiana

È importante riapplicare regolarmente una protezione solare ad ampio spettro, soprattutto proteggersi dal sole durante l’infanzia. Se c’è una storia familiare di melanoma, considerate una consulenza genetica.

4. Diagnosi ed esami

La diagnosi della sindrome dei nevi displastici è principalmente clinica e combina i seguenti esami.

• Criteri ABCDE: screening dei nevi atipici.
• Dermoscopia: migliora l’accuratezza nel distinguere i nevi displastici benigni dal melanoma.
• Mappatura corporea totale (total body mapping): documentazione fotografica digitale di tutto il corpo. Il 34–61% dei melanomi nei pazienti con sindrome del nevo displastico viene rilevato solo al follow-up con mappatura corporea totale ³⁾.
• Biopsia cutanea: diagnosi definitiva. Lo spessore di Breslow (profondità di invasione) è il più forte predittore del potenziale metastatico e della sopravvivenza.
• Esame del fondo oculare in midriasi: screening dei nevi coroideali. La tomografia a coerenza ottica (OCT), l’ecografia e l’autofluorescenza del fundus sono usate come supporto.
• Test genetico: quando c’è una forte storia familiare, è utile il test delle mutazioni germinali di CDKN2A e CDK4 ¹⁾.

Caratteristiche istopatologiche

I nevi displastici sono definiti da quattro caratteristiche principali.

• Proliferazione melanocitica lentiginosa: proliferazione di melanociti atipici lungo lo strato basale dell’epidermide.
• Atipia citologica: anomalie nella dimensione, nella forma e nel pattern della cromatina nucleare.
• Fibroplasia laminata e concentrica: fibrosi delle papille dermiche.
• Disordine architetturale: formazione irregolare di nidi e ponteggi tra le creste epidermiche.

Costa et al. (2023) hanno esaminato la texture del collagene e l’espressione di PRAME in 56 lesioni di pazienti con sindrome del nevo displastico, e hanno ցույց che i nevi displastici di alto grado avevano una maggiore organizzazione del collagene rispetto alle lesioni di basso grado, e che i pazienti con anamnesi di melanoma avevano una densità di collagene significativamente più alta. PRAME era raramente sovraespresso nei nevi displastici ²⁾.

5. Trattamento standard

Sorveglianza e follow-up

Non esiste una terapia farmacologica consolidata, e la gestione si concentra su sorveglianza, diagnosi precoce, educazione del paziente e riduzione del rischio.

• Follow-up dermatologico: esame cutaneo total body ogni sei mesi nella sindrome FAMMM¹⁾.
• Follow-up oculistico: controlli regolari con dilatazione pupillare. Monitoraggio con OCT ed ecografia.
• Documentazione fotografica dell’intero corpo: combinazione di fotografia digitale e dermoscopia³⁾.

Intervento chirurgico

Si esegue per lesioni che minacciano la funzione visiva o mostrano trasformazione maligna.

Punti da considerare nel trattamento

Nei pazienti con sindrome del nevo displastico, i nevi possono essere più di 100 e rimuoverli tutti non è pratico. Si devono biopsiare in modo selettivo le lesioni che mostrano cambiamenti secondo i criteri ABCDE o che presentano reperti dermoscopici sospetti.

Q Quali lesioni devono essere biopsiate?

A

Le lesioni che mostrano cambiamenti secondo i criteri ABCDE (soprattutto E: evoluzione), le nuove lesioni che crescono rapidamente, le lesioni con sanguinamento o ulcerazione e le lesioni che mostrano pattern atipici alla dermatoscopia sono candidate alla biopsia. Poiché il 34–61% dei melanomi nei pazienti con sindrome del nevo displastico viene scoperto solo durante il follow-up con fotografia total body³⁾, è importante registrare digitalmente in modo regolare tutte le lesioni.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

La base molecolare della sindrome del nevo displastico è compresa soprattutto attraverso il gene CDKN2A.

Il gene CDKN2A ha quattro esoni (1a, 1b, 2, 3) e, tramite splicing alternativo, codifica due diverse proteine oncosoppressive¹⁾.

• p16INK4A (esoni 1a, 2, 3): inibisce CDK4/6 e favorisce l’arresto in fase G1 attraverso la via di Rb.
• p14ARF (esoni 1b, 2, 3): inibisce MDM2 e contribuisce a stabilizzare p53, aiutando a mantenere la funzione oncosoppressiva.

L’alterazione del controllo del ciclo cellulare e l’aumento della sopravvivenza dei melanociti causati dalle mutazioni di CDKN2A portano a una maggiore suscettibilità al melanoma.

La fisiopatologia del melanoma oculare (melanoma uveale) è diversa; mutazioni attivanti precoci in GNAQ/GNA11 e la perdita secondaria di BAP1 svolgono ruoli centrali. Le due malattie hanno driver molecolari diversi, ma condividono meccanismi convergenti di alterazione della regolazione del ciclo cellulare e di compromissione della riparazione del DNA.

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7. Ricerche più recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere con attenzione

Il contenuto seguente è ancora in fase di ricerca o in studi clinici e non è un trattamento standard disponibile nei normali ospedali. Si tratta di informazioni di riferimento per gli specialisti sui futuri progressi della medicina.

Fenotipo clinico di CDKN2A p14ARF

Bray et al. (2025) hanno riportato un paziente con sola mutazione di CDKN2A p14ARF (p16INK4A normale) e hanno confermato che la delezione dell’esone 1b causa la perdita della proteina oncosoppressore p14ARF¹⁾. Le linee guida NCCN raccomandano inoltre la sorveglianza con RM encefalica e RM di tutto il corpo per i portatori di mutazioni di p14ARF.

Biomarcatore PRAME

Nello studio di Costa et al. (2023), PRAME era quasi assente nei nevi displastici, mostrando la sua utilità come marcatore per distinguere il melanoma dai nevi displastici²⁾. Solo 5 dei 24 nevi displastici di alto grado mostravano un’espressione focale.

Rilevazione precoce tramite fotografia total body

Nei pazienti con sindrome del nevo displastico che presentavano 645 lesioni melanocitiche, il follow-up con fotografia total body ha consentito la diagnosi precoce di 3 nuovi melanomi (1 melanoma a diffusione superficiale e 2 melanomi in situ)³⁾. È stato dimostrato che il TBM, includendo tutte le lesioni pigmentate, contribuisce a migliorare la precisione diagnostica.

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8. Riferimenti

1. Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
2. Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
3. Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.