hội chứng nevus loạn sản

Điểm chính nhìn nhanh

Hội chứng nevus loạn sản được đặc trưng bởi nhiều nốt ruồi tế bào hắc tố không điển hình và làm tăng nguy cơ melanoma da và melanoma ở mắt.
Hội chứng gia đình nhiều nốt ruồi không điển hình và melanoma (FAMMM) được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường và liên quan đến đột biến gen CDKN2A.
Các nevus loạn sản thường là lành tính, nhưng là dấu hiệu cho thấy nguy cơ mắc melanoma tăng cao.
Nguy cơ melanoma ở người mắc hội chứng nevus loạn sản có thể cao gấp tới 150 lần so với dân số chung.
Điều trị tập trung vào khám da toàn thân định kỳ và khám mắt để theo dõi và phát hiện sớm.
Khuyến nghị theo dõi bằng tiêu chuẩn ABCDE và total body mapping.
Nền tảng di truyền của melanoma ở mắt và melanoma da phần lớn khác nhau, nhưng cũng có các yếu tố nguy cơ chung.

1. Hội chứng nevus loạn sản là gì?

Hội chứng nevus loạn sản (DNS) là tình trạng đặc trưng bởi nhiều nốt ruồi tế bào hắc tố không điển hình và liên quan đến nguy cơ tăng của melanoma da và có thể có melanoma ở mắt. Bệnh có thể xuất hiện tự phát hoặc dưới dạng hội chứng gia đình nhiều nốt ruồi không điển hình và melanoma (FAMMM) với kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

U hắc tố màng bồ đào là khối u ác tính nội nhãn nguyên phát thường gặp nhất ở người lớn, với tỷ lệ mắc hằng năm khoảng 5 ca trên một triệu người. Nguy cơ mắc u hắc tố da ở bệnh nhân có hội chứng nevus loạn sản có thể cao gấp 150 lần so với dân số chung³⁾.

Bản thân các nevus loạn sản thường là tổn thương lành tính, nhưng được xem như một dấu hiệu cho thấy sự tăng nhạy cảm với u hắc tố hơn là một tổn thương tiền thân trực tiếp. Phần lớn u hắc tố xuất hiện de novo (mới), chứ không phải từ các nevus không điển hình có sẵn.

Q Tất cả nevus loạn sản đều trở thành ác tính sao?

Không. Phần lớn nevus loạn sản vẫn lành tính. Nhiều u hắc tố xuất hiện de novo, chứ không phải từ các nevus có sẵn. Tuy nhiên, vì bệnh nhân có hội chứng nevus loạn sản có nguy cơ mắc u hắc tố cao hơn nhiều (tới 150 lần)³⁾, nên việc khám da và mắt định kỳ là rất cần thiết.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng tự nhận thấy

Bản thân nevus loạn sản thường không có triệu chứng. Những thay đổi sau có thể gợi ý chuyển dạng ác tính.

Thay đổi ở tổn thương sẵn có: thay đổi về kích thước, hình dạng hoặc màu sắc.
Tăng kích thước nhanh: xuất hiện một tổn thương mới.
Chảy máu và loét: chảy máu từ tổn thương hoặc đóng vảy.
Ngứa và đau: hiếm gặp, nhưng có thể là dấu hiệu của chuyển dạng ác tính.

Ở u hắc tố màng bồ đào, có thể xuất hiện nhìn mờ, chớp sáng và ruồi bay, nhưng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng.

Dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Đặc điểm của nốt ruồi loạn sản

Đánh giá theo tiêu chuẩn ABCDE.

A (bất đối xứng): hình dạng không đối xứng hai bên.
B (bờ không đều): rìa lởm chởm và không rõ.
C (nhiều màu): nhiều màu sắc (nâu, đen, đỏ, trắng) xen lẫn.
D (đường kính): lớn hơn 5 mm.
E (tiến triển): thay đổi theo thời gian.

Dấu hiệu về mắt

Cần đánh giá mắt toàn diện, đặc biệt ở bệnh nhân nguy cơ cao. Theo dõi nevus mạch mạc dùng “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”. Nghi ngờ chuyển dạng ác tính khi có từ 3 tiêu chí trở lên sau đây: độ dày >2 mm, dịch dưới võng mạc, sắc tố cam (lipofuscin), gần gai thị, giảm âm bên trong trên siêu âm, không có quầng sáng, không có drusen.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Yếu tố di truyền

Đột biến gen CDKN2A: thường gặp nhất trong hội chứng FAMMM. Gen này mã hóa hai protein ức chế khối u, p16INK4A và p14ARF¹⁾.
Đột biến p16INK4A: cũng làm tăng nguy cơ ung thư tụy (17% đến 75 tuổi)¹⁾.
Đột biến p14ARF: hiếm hơn, và cũng đã có báo cáo về mối liên quan với các khối u hệ thần kinh¹⁾.

Bray và cộng sự (2025) đã báo cáo một phụ nữ 56 tuổi mang đột biến CDKN2A p14ARF. Bà có tiền sử gia đình mắc melanoma qua 5 thế hệ và bản thân đã mắc melanoma 3 lần, cùng với nhiều nốt ruồi loạn sản. Hướng dẫn NCCN khuyến nghị khám da mỗi 6 tháng, chụp ảnh toàn thân và soi da¹⁾.

Yếu tố môi trường

Tiếp xúc tia UV là một yếu tố nguy cơ đã được xác định đối với melanoma da, nhưng vai trò của nó đối với melanoma mắt còn hạn chế.

Yếu tố nguy cơ kiểu hình

Da trắng, tàn nhang, cùng mắt và tóc màu sáng có liên quan đến nguy cơ của cả DNS và melanoma mắt.

4. Chẩn đoán và xét nghiệm

Chẩn đoán hội chứng nốt ruồi loạn sản chủ yếu dựa trên lâm sàng và kết hợp các xét nghiệm sau.

Tiêu chuẩn ABCDE: sàng lọc các nốt ruồi không điển hình.
Soi da: cải thiện độ chính xác trong phân biệt nốt ruồi loạn sản lành tính với melanoma.
Lập bản đồ toàn thân (total body mapping): ghi nhận hình ảnh kỹ thuật số toàn bộ cơ thể. 34–61% melanoma ở bệnh nhân mắc hội chứng nốt ruồi loạn sản chỉ được phát hiện trong quá trình theo dõi bằng lập bản đồ toàn thân ³⁾.
Sinh thiết da: chẩn đoán xác định. Độ dày Breslow (độ sâu xâm lấn) là yếu tố dự đoán mạnh nhất về khả năng di căn và sống còn.
Khám đáy mắt sau giãn đồng tử: sàng lọc nốt ruồi hắc mạc. Chụp cắt lớp kết hợp quang học (OCT), siêu âm và tự phát huỳnh quang đáy mắt được dùng như biện pháp hỗ trợ.
Xét nghiệm di truyền: khi có tiền sử gia đình mạnh, xét nghiệm đột biến dòng mầm CDKN2A và CDK4 có ích ¹⁾.

Đặc điểm mô bệnh học

Nốt ruồi loạn sản được xác định bởi bốn đặc điểm chính.

Tăng sinh tế bào hắc tố dạng lentiginous: sự tăng sinh của các tế bào hắc tố không điển hình dọc theo lớp đáy của biểu bì.
Không điển hình tế bào: bất thường về kích thước, hình dạng và kiểu nhiễm sắc chất của nhân.
Xơ hóa dạng lớp và đồng tâm: xơ hóa của các nhú bì.
Rối loạn cấu trúc: hình thành ổ tế bào không đều và cầu nối các mào biểu bì.

Costa và cộng sự (2023) đã khảo sát cấu trúc collagen và biểu hiện PRAME ở 56 tổn thương của bệnh nhân hội chứng nevus loạn sản, và cho thấy các nevus loạn sản độ cao có mức độ tổ chức collagen cao hơn so với tổn thương độ thấp, đồng thời bệnh nhân có tiền sử melanoma có mật độ collagen cao hơn đáng kể. PRAME hiếm khi được biểu hiện quá mức ở nevus loạn sản ²⁾.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Theo dõi và tái khám

Không có liệu pháp thuốc đã được xác lập, và việc quản lý tập trung vào theo dõi, phát hiện sớm, giáo dục bệnh nhân và giảm nguy cơ.

Theo dõi da liễu: khám da toàn thân mỗi 6 tháng ở hội chứng FAMMM¹⁾.
Theo dõi nhãn khoa: khám định kỳ có giãn đồng tử. Theo dõi bằng OCT và siêu âm.
Ghi nhận hình ảnh toàn thân: kết hợp chụp ảnh kỹ thuật số và soi da³⁾.

Can thiệp phẫu thuật

Áp dụng cho các tổn thương đe dọa chức năng thị giác hoặc có dấu hiệu chuyển dạng ác tính.

Q Những tổn thương nào nên được sinh thiết?

Các tổn thương có thay đổi theo tiêu chí ABCDE (đặc biệt E: tiến triển), các tổn thương mới lớn nhanh, các tổn thương có chảy máu hoặc loét, và các tổn thương cho thấy kiểu hình không điển hình trên soi da là những tổn thương cần sinh thiết. Vì 34–61% u hắc tố ở bệnh nhân mắc hội chứng nevus loạn sản chỉ được phát hiện trong quá trình theo dõi bằng chụp ảnh toàn thân³⁾, nên việc ghi nhận kỹ thuật số định kỳ tất cả các tổn thương là rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế khởi phát chi tiết

Cơ sở phân tử của hội chứng nevus loạn sản chủ yếu được hiểu thông qua gen CDKN2A.

Gen CDKN2A có bốn exon (1a, 1b, 2, 3) và, thông qua splicing thay thế, mã hóa hai protein ức chế u khác nhau¹⁾.

p16INK4A (exon 1a, 2, 3): ức chế CDK4/6 và thúc đẩy dừng pha G1 thông qua đường Rb.
p14ARF (exon 1b, 2, 3): ức chế MDM2 và góp phần ổn định p53, giúp duy trì chức năng ức chế u.

Rối loạn kiểm soát chu kỳ tế bào và tăng khả năng sống sót của tế bào hắc tố do đột biến CDKN2A dẫn đến tăng tính nhạy cảm với u hắc tố.

Sinh lý bệnh của u hắc tố mắt (u hắc tố màng bồ đào) thì khác, trong đó các đột biến hoạt hóa sớm ở GNAQ/GNA11 và sự mất BAP1 thứ phát đóng vai trò trung tâm. Hai bệnh có các yếu tố thúc đẩy phân tử khác nhau, nhưng cùng chia sẻ các cơ chế hội tụ là rối loạn điều hòa chu kỳ tế bào và suy giảm sửa chữa DNA.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo ở giai đoạn nghiên cứu)

Kiểu hình lâm sàng của CDKN2A p14ARF

Bray và cộng sự (2025) đã báo cáo một bệnh nhân chỉ có đột biến CDKN2A p14ARF (p16INK4A bình thường) và xác nhận rằng mất đoạn exon 1b gây mất protein ức chế khối u p14ARF¹⁾. Hướng dẫn NCCN cũng khuyến nghị theo dõi bằng MRI não và MRI toàn thân cho người mang đột biến p14ARF.

Dấu ấn sinh học PRAME

Trong nghiên cứu của Costa và cộng sự (2023), PRAME hầu như không được biểu hiện ở nốt ruồi loạn sản, cho thấy tính hữu ích của nó như một dấu ấn để phân biệt u hắc tố với nốt ruồi loạn sản²⁾. Chỉ 5 trong 24 trường hợp nốt ruồi loạn sản độ cao có biểu hiện khu trú.

Phát hiện sớm bằng chụp ảnh toàn thân

Ở những bệnh nhân mắc hội chứng nốt ruồi loạn sản với 645 tổn thương tế bào hắc tố, theo dõi bằng chụp ảnh toàn thân đã giúp chẩn đoán sớm 3 u hắc tố mới (1 u hắc tố lan rộng nông và 2 u hắc tố tại chỗ)³⁾. Đã cho thấy TBM bao gồm tất cả các tổn thương sắc tố góp phần cải thiện độ chính xác chẩn đoán.

8. Tài liệu tham khảo

Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.