이형성 모반 증후군

한눈에 보는 핵심

이 질환의 핵심

• 이형성 모반 증후군은 여러 개의 비전형 멜라닌세포 모반이 특징이며, 피부 및 안구 흑색종의 위험을 높입니다.
• 가족성 비전형 다발 모반 흑색종(FAMMM) 증후군은 상염색체 우성으로 유전되며 CDKN2A 유전자 변이와 관련이 있습니다.
• 이형성 모반은 보통 양성이지만, 흑색종 감수성이 높아졌다는 표지자 역할을 합니다.
• 이형성 모반 증후군 환자의 흑색종 발생 위험은 일반 인구보다 최대 150배까지 높을 수 있습니다.
• 관리는 정기적인 전신 피부 검사와 안과 검사를 통한 감시와 조기 발견이 중심입니다.
• ABCDE 기준과 total body mapping을 이용한 추적 관찰이 권장됩니다.
• 안구 흑색종과 피부 흑색종의 유전적 배경은 대부분 다르지만, 공통된 위험 인자도 있습니다.

1. 이형성 모반 증후군이란?

이형성 모반 증후군(DNS)은 여러 개의 비전형 멜라닌세포 모반이 특징인 질환으로, 피부 및 잠재적 안구 흑색종의 위험 증가와 관련이 있습니다. 산발적으로 발생할 수도 있고, 상염색체 우성 유전 양상을 보이는 가족성 비전형 다발 모반 흑색종(FAMMM) 증후군으로 나타날 수도 있습니다.

포도막 흑색종은 성인에서 가장 흔한 원발성 안구 내 악성 종양이며, 연간 발생률은 인구 100만 명당 약 5건이다. 이형성 모반 증후군 환자의 피부 흑색종 발생 위험은 일반 인구의 최대 150배에 이른다³⁾.

이형성 모반 자체는 일반적으로 양성 병변이지만, 흑색종으로의 직접적인 전구 병변이라기보다는 흑색종에 대한 감수성 증가의 표지자로 여겨진다. 대부분의 흑색종은 기존의 비정형 모반에서가 아니라 de novo(새로) 발생한다.

Q 이형성 모반은 모두 악성화하나요?

A

아니요. 이형성 모반의 대부분은 양성으로 남는다. 많은 흑색종은 기존 모반이 아니라 de novo로 발생한다. 다만 이형성 모반 증후군 환자는 흑색종 발생 위험이 현저히 높으므로(최대 150배)³⁾, 정기적인 피부 및 안과 검사가 필수적이다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

이형성 모반 자체는 보통 증상이 없다. 다음 변화는 악성 변화를 시사할 수 있다.

• 기존 병변의 변화: 크기, 모양 또는 색의 변화.
• 빠른 커짐: 새로운 병변의 출현.
• 출혈 및 궤양 형성: 병변에서의 출혈이나 딱지 형성.
• 가려움과 통증: 드물지만 악성 변화의 신호가 될 수 있다.

포도막 흑색종에서는 시야 흐림, 섬광, 비문증이 나타날 수 있지만, 초기에는 무증상인 경우가 많다.

임상 소견(의사가 진찰에서 확인하는 소견)

이형성 모반의 특징

ABCDE 기준으로 평가한다.

• A(비대칭성): 모양이 좌우 비대칭이다.
• B(경계 불규칙성): 가장자리가 울퉁불퉁하고 뚜렷하지 않다.
• C(색의 다양성): 여러 색조(갈색, 검은색, 빨간색, 흰색)가 섞여 있다.
• D(직경): 5mm 초과.
• E(진행): 시간이 지나면서 변화한다.

안과적 소견

특히 고위험 환자에서는 종합적인 안과 평가가 필요하다. 맥락막 모반의 모니터링에는 “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”가 사용된다. 두께 >2mm, 망막하액, 주황색 색소(리포푸신), 시신경유두 근접, 초음파에서 내부 저에코, halo 결여, drusen 결여의 3가지 이상이면 악성 변화를 의심한다.

3. 원인과 위험 요인

유전적 요인

• CDKN2A 유전자 변이: FAMMM 증후군에서 가장 흔합니다. p16INK4A와 p14ARF라는 두 종양 억제 단백질을 암호화합니다¹⁾.
• p16INK4A 변이: 췌장암 위험도 증가합니다(75세까지 17%)¹⁾.
• p14ARF 변이: 더 드물며, 신경계 종양과의 관련도 보고되었습니다¹⁾.

Bray 등(2025)은 CDKN2A p14ARF 변이를 가진 56세 여성을 보고했다. 그녀는 5대에 걸친 흑색종 가족력이 있었고, 본인도 흑색종을 3번 앓았으며 다수의 이형성 모반이 있었다. NCCN 가이드라인에서는 6개월마다 피부 검사, 전신 사진 촬영, 더모스코피를 권장한다¹⁾.

환경적 요인

자외선 노출은 피부 흑색종의 확립된 위험 인자이지만, 안구 흑색종에 대한 기여는 제한적입니다.

표현형 위험 인자

흰 피부, 주근깨, 밝은 색의 눈과 머리는 DNS와 안구 흑색종 모두의 위험과 관련이 있습니다.

예방 및 일상 관리

광범위 자외선 차단제를 정기적으로 다시 바르는 것, 특히 어린 시절의 자외선 차단이 중요합니다. 흑색종 가족력이 있다면 유전 상담을 고려하세요.

4. 진단과 검사 방법

이형성 모반 증후군의 진단은 주로 임상적이며, 다음 검사를 함께 시행한다.

• ABCDE 기준: 비정형 모반 선별 검사.
• 더모스코피: 양성 이형성 모반과 흑색종을 구별하는 정확도를 높인다.
• 전신 사진 기록(total body mapping): 전신의 디지털 사진 기록. 이형성 모반 증후군 환자의 흑색종 34~61%는 전신 사진 기록 추적 관찰에서만 발견된다 ³⁾.
• 피부 생검: 확진 진단. Breslow 두께(침윤 깊이)는 전이 가능성과 생존율을 예측하는 가장 강력한 인자이다.
• 산동 후 안저 검사: 맥락막 모반을 선별한다. 광간섭단층촬영(OCT), 초음파, 안저 자가형광을 보조적으로 사용한다.
• 유전자 검사: 가족력이 강한 경우 CDKN2A 및 CDK4의 생식세포 변이 검사가 유용하다 ¹⁾.

병리조직학적 특징

이형성 모반은 네 가지 주요 특징으로 정의된다.

• 흑자성 멜라노사이트 증식: 표피 기저층을 따라 비정형 멜라노사이트가 증식하는 것.
• 세포 이형성: 핵의 크기, 모양, 염색질 패턴의 이상.
• 층판성·동심성 섬유증식: 진피 유두층의 섬유화.
• 구조적 이상: 불규칙한 둥지 형성과 표피 능선의 연결.

Costa 등(2023)은 이형성 모반 증후군 환자 56개 병변의 콜라겐 질감과 PRAME 발현을 조사했으며, 고등급 이형성 모반은 저등급보다 콜라겐 조직화가 더 높고, 흑색종 병력이 있는 환자에서는 콜라겐 밀도가 유의하게 더 높다는 것을 보여주었다. PRAME는 이형성 모반에서 과발현이 드물었다²⁾.

5. 표준 치료

감시와 추적 관찰

확립된 약물 치료는 없으며, 관리는 감시, 조기 발견, 환자 교육, 위험 감소에 중점을 둔다.

• 피부과 추적: FAMMM 증후군에서는 6개월마다 전신 피부 검사를 시행한다¹⁾.
• 안과 추적: 정기적인 산동 검사를 시행한다. OCT와 초음파로 모니터링한다.
• 전신 사진 기록: 디지털 사진과 더모스코피를 병행한다³⁾.

수술적 개입

시기능을 위협하거나 악성 변화를 보이는 병변에 시행한다.

치료 시 주의점

이형성 모반 증후군 환자에서는 모반이 100개가 넘을 수 있어 모두 제거하는 것은 현실적이지 않다. ABCDE 기준에 따라 변화를 보이거나 더모스코피에서 의심 소견이 있는 병변을 선택적으로 생검한다.

Q 어떤 병변을 생검해야 하나요?

A

ABCDE 기준(특히 E: 진화)에서 변화가 보이는 병변, 새로 빠르게 커지는 병변, 출혈이나 궤양을 동반한 병변, 그리고 피부경 검사에서 비정형 패턴을 보이는 병변은 생검 대상이 됩니다. 이형성 모반 증후군 환자의 흑색종 34~61%는 전신 사진 기록 추적에서만 발견되므로³⁾, 모든 병변을 정기적으로 디지털로 기록하는 것이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 자세한 발병 기전

이형성 모반 증후군의 분자적 기반은 주로 CDKN2A 유전자를 중심으로 이해됩니다.

CDKN2A 유전자는 4개의 엑손(1a, 1b, 2, 3)을 가지며, 대체 스플라이싱을 통해 서로 다른 두 종양억제 단백질을 암호화합니다¹⁾.

• p16INK4A(엑손 1a, 2, 3): CDK4/6를 억제하고 Rb 경로를 통해 G1기 정지를 촉진합니다.
• p14ARF(엑손 1b, 2, 3): MDM2를 억제하여 p53을 안정화하고 종양억제 기능 유지에 관여합니다.

CDKN2A 변이로 인한 세포주기 조절 장애와 멜라노사이트 생존 증가가 흑색종에 대한 감수성을 높입니다.

안구 흑색종(포도막 흑색종)의 병태생리는 다르며, GNAQ/GNA11의 초기 활성화 변이와 BAP1의 이차적 소실이 중심적인 역할을 합니다. 두 질환은 서로 다른 분자적 원인을 가지지만, 세포주기 조절의 붕괴와 DNA 복구 장애라는 수렴적 기전을 공유합니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어 주세요

다음 내용은 현재 연구 단계이거나 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 대한 전문가용 참고 정보입니다.

CDKN2A p14ARF의 임상 표현형

Bray 등(2025)은 CDKN2A p14ARF 변이만 있는 환자(p16INK4A는 정상)를 보고했으며, exon 1b 결실이 p14ARF 종양억제 단백질의 소실을 일으킨다는 것을 확인했다¹⁾. NCCN 가이드라인은 p14ARF 변이 보인자에게 뇌 MRI와 전신 MRI를 이용한 감시도 권고한다.

PRAME 바이오마커

Costa 등(2023)의 연구에서는 PRAME가 이형성 모반에서 거의 발현되지 않았고, 흑색종과 이형성 모반을 구분하는 표지자로서의 유용성이 제시되었다²⁾. 고등급 이형성 모반 24례 중 5례에서만 국소적 발현을 보였다.

전신 사진 기록을 통한 조기 발견

645개의 멜라닌세포 병변을 가진 이형성 모반 증후군 환자에서 전신 사진 기록 추적 관찰을 통해 3개의 새로운 흑색종(superficial spreading melanoma 1례, in situ melanoma 2례)이 초기 단계에서 진단되었다³⁾. 모든 색소성 병변을 포함한 TBM이 진단 정확도 향상에 기여하는 것으로 나타났다.

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8. 참고문헌

1. Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
2. Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
3. Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.