سندرم خال دیسپلاستیک
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. سندرم خال دیسپلاستیک چیست؟
Section titled “1. سندرم خال دیسپلاستیک چیست؟”سندرم خال دیسپلاستیک (DNS) یک بیماری است که با وجود چندین خال ملانوسیتی غیرطبیعی مشخص میشود و با افزایش خطر ملانوم پوستی و احتمال ملانوم چشمی همراه است. این بیماری میتواند بهصورت پراکنده رخ دهد یا به شکل سندرم خانوادگی خالهای متعدد غیرمعمول و ملانوم (FAMMM) با الگوی وراثت اتوزومال غالب بروز کند.
ملانوم یووهای شایعترین تومور بدخیم اولیه داخلچشمی در بزرگسالان است و بروز سالانه آن حدود ۵ مورد در هر یک میلیون نفر است. خطر ابتلا به ملانوم پوستی در بیماران مبتلا به سندرم خال دیسپلاستیک میتواند تا ۱۵۰ برابر جمعیت عمومی باشد3).
خودِ خالهای دیسپلاستیک معمولاً ضایعات خوشخیم هستند، اما بیشتر بهعنوان نشانهای از افزایش استعداد به ملانوم در نظر گرفته میشوند تا یک پیشساز مستقیم. بیشتر ملانومها بهصورت de novo (جدید) ایجاد میشوند، نه از خالهای آتیپیکِ از قبل موجود.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم احساسشده
Section titled “علائم احساسشده”خودِ خالهای دیسپلاستیک معمولاً بدون علامت هستند. تغییرات زیر ممکن است نشاندهندهٔ تبدیل بدخیم باشد.
- تغییر در ضایعهٔ موجود: تغییر در اندازه، شکل یا رنگ.
- رشد سریع: ظاهر شدن یک ضایعهٔ جدید.
- خونریزی و زخمشدن: خونریزی از ضایعه یا تشکیل دلمه.
- خارش و درد: نادر است، اما میتواند نشانهٔ تبدیل بدخیم باشد.
در ملانوم یووهای ممکن است تاری دید، جرقههای نوری و مگسپران دیده شود، اما در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”ویژگیهای نووس دیسپلاستیک
Section titled “ویژگیهای نووس دیسپلاستیک”بر اساس معیارهای ABCDE ارزیابی میشود.
- A (عدم تقارن): شکل در دو طرف نامتقارن است.
- B (نامنظمی حاشیه): لبهها دندانهدار و نامشخص هستند.
- C (تنوع رنگ): چندین رنگ (قهوهای، سیاه، قرمز، سفید) با هم دیده میشوند.
- D (قطر): بیش از 5 میلیمتر.
- E (تغییر): تغییر در طول زمان.
یافتههای چشمی
Section titled “یافتههای چشمی”بهویژه در بیماران پرخطر، ارزیابی کامل چشمپزشکی لازم است. برای پایش نووس مشیمیه از “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily” استفاده میشود. در صورت وجود 3 مورد یا بیشتر از موارد زیر، به تبدیل بدخیم شک میشود: ضخامت >2 mm، مایع زیرشبکیه، پیگمانت نارنجی (لیپوفوسین)، نزدیکی به دیسک بینایی، هیپواکو داخلی در سونوگرافی، نبود هاله، و نبود دروزن.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”عوامل ژنتیکی
Section titled “عوامل ژنتیکی”- جهش ژن CDKN2A: شایعترین جهش در سندرم FAMMM است. این ژن دو پروتئین سرکوبگر تومور، p16INK4A و p14ARF را کُد میکند1).
- جهش p16INK4A: خطر سرطان پانکراس را نیز افزایش میدهد (17٪ تا سن 75 سالگی)1).
- جهش p14ARF: نادرتر است و ارتباط آن با تومورهای دستگاه عصبی نیز گزارش شده است1).
Bray و همکاران (2025) یک زن 56 ساله با جهش CDKN2A p14ARF را گزارش کردند. او سابقه خانوادگی ملانوما در پنج نسل داشت و خود او نیز سه بار دچار ملانوما شده بود و خالهای دیسپلاستیک متعدد داشت. راهنماهای NCCN معاینه پوست هر شش ماه، عکسبرداری از تمام بدن و درموسکوپی را توصیه میکنند1).
عوامل محیطی
Section titled “عوامل محیطی”قرار گرفتن در معرض UV یک عامل خطر ثابتشده برای ملانومای پوستی است، اما نقش آن در ملانومای چشمی محدود است.
عوامل خطر فنوتیپی
Section titled “عوامل خطر فنوتیپی”پوست روشن، ککومک، و چشمها و موی روشن با خطر DNS و ملانومای چشمی مرتبط هستند.
4. تشخیص و روشهای بررسی
Section titled “4. تشخیص و روشهای بررسی”تشخیص سندرم خال دیسپلاستیک عمدتاً بالینی است و موارد زیر را با هم ترکیب میکند.
- معیارهای ABCDE: غربالگری خالهای غیرمعمول.
- درموسکوپی: دقت تشخیص بین خالهای دیسپلاستیک خوشخیم و ملانوما را افزایش میدهد.
- نقشهبرداری کامل بدن (total body mapping): ثبت دیجیتال عکس از سراسر بدن. 34 تا 61 درصد از ملانوماها در بیماران مبتلا به سندرم خال دیسپلاستیک فقط در پیگیری با نقشهبرداری کامل بدن تشخیص داده میشوند 3).
- بیوپسی پوست: تشخیص قطعی. ضخامت برِسلو (عمق تهاجم) قویترین پیشبینیکنندهٔ توانایی متاستاز و بقا است.
- معاینه فوندوس پس از گشاد کردن مردمک: غربالگری خالهای مشیمیه. توموگرافی انسجام نوری (OCT)، سونوگرافی و اتوفلورسانس فوندوس بهصورت کمکی استفاده میشوند.
- آزمایش ژنتیکی: وقتی سابقه خانوادگی قوی وجود دارد، بررسی جهشهای زایشی CDKN2A و CDK4 مفید است 1).
ویژگیهای بافتشناسی
Section titled “ویژگیهای بافتشناسی”خالهای دیسپلاستیک با چهار ویژگی اصلی تعریف میشوند.
- تکثیر ملانوسیتی لنتیجینوس: تکثیر ملانوسیتهای غیرمعمول در امتداد لایه بازال اپیدرم.
- آتپیا سلولی: ناهنجاری در اندازه، شکل و الگوی کروماتین هسته.
- فیبروپلازی لایهای و هممرکز: فیبروز پاپیلاهای درمی.
- اختلال ساختاری: تشکیل نامنظم لانهها و پلزدن میان ریتریجهای اپیدرم.
Costa و همکاران (2023) بافت کلاژن و بیان PRAME را در 56 ضایعه از بیماران مبتلا به سندرم خال دیسپلاستیک بررسی کردند و نشان دادند که خالهای دیسپلاستیک درجه بالا نسبت به ضایعات درجه پایین سازمانیافتگی کلاژن بیشتری دارند و در بیمارانی که سابقه ملانوما داشتند، تراکم کلاژن بهطور معنیداری بیشتر بود. PRAME بهندرت در خالهای دیسپلاستیک بیشازحد بیان میشد 2).
5. درمان استاندارد
Section titled “5. درمان استاندارد”پایش و پیگیری
Section titled “پایش و پیگیری”درمان دارویی تثبیتشدهای وجود ندارد و مدیریت بر پایش، تشخیص زودهنگام، آموزش بیمار و کاهش خطر متمرکز است.
- پیگیری پوست: هر شش ماه یکبار معاینه کامل پوست بدن در سندرم FAMMM1).
- پیگیری چشمپزشکی: معاینههای منظم با مردمک باز. پایش با OCT و سونوگرافی.
- مستندسازی عکاسی از کل بدن: ترکیبی از عکاسی دیجیتال و درموسکوپی3).
مداخله جراحی
Section titled “مداخله جراحی”برای ضایعاتی انجام میشود که عملکرد بینایی را تهدید میکنند یا دچار تغییر بدخیم شدهاند.
ضایعاتی که بر اساس معیارهای ABCDE تغییر نشان میدهند (بهویژه E: تحول)، ضایعات جدیدی که سریع بزرگ میشوند، ضایعات همراه با خونریزی یا زخم، و ضایعاتی که در درموسکوپی الگوهای غیرمعمول نشان میدهند، کاندید بیوپسی هستند. از آنجا که 34 تا 61 درصد ملانوماها در بیماران مبتلا به سندرم نووس دیسپلاستیک فقط در پیگیری با عکاسی تمامبدن3) تشخیص داده میشوند، ثبت دیجیتال منظم همه ضایعات اهمیت دارد.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری”پایه مولکولی سندرم نووس دیسپلاستیک عمدتاً از طریق ژن CDKN2A درک میشود.
ژن CDKN2A چهار اگزون (1a، 1b، 2، 3) دارد و از طریق اسپلایسینگ جایگزین، دو پروتئین سرکوبگر تومور متفاوت را کد میکند1).
- p16INK4A (اگزونهای 1a، 2، 3): CDK4/6 را مهار میکند و از طریق مسیر Rb توقف فاز G1 را تقویت میکند.
- p14ARF (اگزونهای 1b، 2، 3): MDM2 را مهار میکند و به پایدار شدن p53 و حفظ عملکرد سرکوبگر تومور کمک میکند.
اختلال در کنترل چرخه سلولی و افزایش بقای ملانوسیتها ناشی از جهشهای CDKN2A باعث افزایش حساسیت به ملانوما میشود.
پاتوفیزیولوژی ملانومای چشمی (ملانومای یووهآل) متفاوت است؛ جهشهای فعالکننده زودرس در GNAQ/GNA11 و از دست رفتن ثانویه BAP1 نقش مرکزی دارند. دو بیماری محرکهای مولکولی متفاوتی دارند، اما سازوکارهای همگرای اختلال در تنظیم چرخه سلولی و آسیب در ترمیم DNA را به اشتراک میگذارند.
7. جدیدترین پژوهشها و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله پژوهش)
Section titled “7. جدیدترین پژوهشها و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله پژوهش)”فنوتیپ بالینی CDKN2A p14ARF
Section titled “فنوتیپ بالینی CDKN2A p14ARF”Bray و همکاران (2025) بیماری را با فقط جهش CDKN2A p14ARF (p16INK4A طبیعی) گزارش کردند و تأیید کردند که حذف exon 1b باعث از دست رفتن پروتئین سرکوبگر تومور p14ARF میشود1). راهنماهای NCCN همچنین پایش با MRI مغز و MRI تمامبدن را برای حاملان جهشهای p14ARF توصیه میکنند.
نشانگر زیستی PRAME
Section titled “نشانگر زیستی PRAME”در مطالعه Costa و همکاران (2023)، PRAME در خالهای دیسپلاستیک تقریباً بیان نمیشد و این نشان داد که میتواند بهعنوان نشانگری برای تمایز ملانوما از خال دیسپلاستیک مفید باشد2). فقط در 5 مورد از 24 خال دیسپلاستیک درجه بالا، بیان موضعی دیده شد.
تشخیص زودهنگام با عکسبرداری از کل بدن
Section titled “تشخیص زودهنگام با عکسبرداری از کل بدن”در بیماران مبتلا به سندرم خال دیسپلاستیک با 645 ضایعه ملانوسیتی، پیگیری با عکسبرداری از کل بدن باعث تشخیص زودهنگام 3 ملانوم جدید شد (1 مورد ملانوم سطحی گسترشیابنده و 2 مورد ملانوم درجا)3). نشان داده شد که TBM شامل همه ضایعات رنگدانهای به بهبود دقت تشخیصی کمک میکند.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
- Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
- Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.