سندرم Blue Rubber Bleb Nevus یک بیماری عروقی سیستمیک نادر است که با ناهنجاریهای متعدد وریدی (venous malformation, VM) در پوست و اندامهای داخلی، که شایعترین آنها دستگاه گوارش است، مشخص میشود. به آن سندرم Bean نیز گفته میشود.
این بیماری نخستین بار در سال 1860 توسط Gascoyen گزارش شد و Bean در سال 1958 نام امروزی آن را گذاشت.
از نظر اپیدمیولوژیک، این بیماری بسیار نادر است و تنها حدود ۲۰۰ تا ۳۵۰ مورد از آن در منابع علمی گزارش شده است4)10). این بیماری در همه نژادها گزارش شده و تفاوت واضحی بین جنسها ندارد4).
علائم پوستی از بدو تولد تا اوایل شیرخوارگی ظاهر میشوند و ضایعات احشایی اغلب در اوایل بزرگسالی آشکار میشوند. گزارش شده است که نسبت تشخیص در بزرگسالی کمتر از ۴٪ است4). بیشتر موارد پراکنده هستند، اما در برخی موارد وراثت اتوزوم غالب (ارتباط با 9p) گزارش شده است.
این یک بیماری بسیار نادر است و در منابع جهانی تنها حدود 200 تا 350 مورد از آن گزارش شده است. گفته میشود که کمتر از 4٪ موارد در بزرگسالی تشخیص داده میشوند و بیشتر موارد از دوران شیرخوارگی یا کودکی شروع میشوند.
ضایعات پوستی
ظاهر: ضایعات کیستیک با دیواره نازک و رنگ آبی مایل به قرمز. بافتی شبیه لاستیک دارند.
پاسخ به فشار: با فشار فرومیریزند (خالی میشوند) و پس از برداشتن فشار بهآرامی دوباره پر میشوند. این یافته از نظر تشخیصی ویژگیدار است.
اندازه/تعداد: 1 تا 30 میلیمتر. از 1 ضایعه تا صدها ضایعه متغیر است. در فراوانی درگیری اندامها (120 مورد)، پوست در 93% درگیر بود.
ضایعات دستگاه گوارش
محلهای شایع: روده باریک شایعترین محل است. ضایعات متعدد میتوانند در معده، دوازدهه و کولون نیز دیده شوند.
یافتههای آندوسکوپی: ضایعات ندولی آبی-بنفش. ضایعاتی به اندازه 8، 10 و 14 میلیمتر در معده، 15 میلیمتر در دوازدهه و 6 تا 8 میلیمتر در کولون گزارش شدهاند3).
موارد ویژه: نوع ایزولهٔ دستگاه گوارش بدون ضایعات پوستی در کمتر از 7% موارد گزارش شده است4)8).
یافتههای چشمی
فراوانی درگیری: ضایعات چشمی نادر هستند، اما ناهنجاریهای وریدی مانند در ملتحمه گزارش شدهاند.
محل ضایعات: همانژیومهای ناحیه اطراف اربیت، پلکها، ملتحمه، عنبیه و شبکیه. گزارشهایی از ناهنجاریهای وریدی ملتحمه وجود دارد7).
علائم بالینی: بیرونزدگی چشم، فرورفتگی چشم، افتادگی پلک، تنگی مردمک، افزایش فشار داخل چشمی، خونریزی زیرملتحمه و خونریزی اربیت. ضایعات اربیت در تصویربرداری ظاهری مشابه همانژیوم کاورنوس دارند.
سندرم کاساباخ-میرت: عارضهای شدید که در آن پلاکتها درون همانژیوم به دام میافتند و انعقاد منتشر داخل عروقی (DIC) رخ میدهد. مواردی گزارش شده که در آنها ترومبوسیتوپنی، محصولات تجزیه فیبرین (FDP) > 150 μg/mL و فیبرینوژن 32 mg/dL رخ داده و با کمخونی شدید با هموگلوبین 2 g/dL همراه بوده است5).
بله، ممکن است. تعداد کمی از موارد نوع ایزولهٔ دستگاه گوارش بدون ضایعات پوستی گزارش شدهاند. در خونریزی گوارشی با علت نامشخص یا کمخونی فقر آهن مقاوم به درمان، مهم است که BRBNS را حتی در نبود علائم پوستی در تشخیص افتراقی در نظر بگیریم.
بهندرت، ناهنجاریهای وریدی میتوانند در اربیت، پلک، ملتحمه، عنبیه یا شبکیه ایجاد شوند و بهصورت بیرونزدگی چشم، افتادگی پلک، کاهش دید یا افزایش فشار داخل چشم ظاهر شوند. ضایعات اربیتال ممکن است در تصویربرداری نیاز به افتراق از همانژیوم کاورنوز داشته باشند.
علت اصلی BRBNS یک جهش سوماتیکِ فعالکننده در ژن TEK (که تیروزین کینازِ گیرنده TIE2 را کد میکند) است2).
تشخیص عمدتاً بر ترکیب ضایعات پوستی مشخصه (ندولهای آبیـقرمز، لاستیکمانند و فرورونده با فشار) با خونریزی گوارشی یا درگیری سایر اندامها استوار است.
یافتههای مشخصه شامل فضاهای پر از خون است که با یک لایه سلول اندوتلیال پوشیده شدهاند، همراه با سپتومهای فیبروزی و کلسیفیکاسیون دیستروفیک8). فضاهای عروقی گشاد و دیوارهنازک که در زیرمخاط متمرکزند دیده میشوند.
کمخونی شدید فقر آهن شایع است. موردی با هموگلوبین 1.7 g/dL، فریتین 2.0 ng/mL و آهن 16 mg/dL گزارش شده است3).
تمایز آن از بیماریهای مشابه مهم است.
| نام بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| بیماری اوسلر-وبر-رندو | عمدتاً تلانژکتازی و ناهنجاریهای شریانی-وریدی |
| سندرم کلیپل-ترنونه | مثلث واریس، بزرگشدگی بافت نرم و بزرگشدگی استخوان |
| سندرم مافوچی | همانژیوم همراه با انکندروما |
| سندرم استرج-وبر | همانژیوم صورت، همانژیوم لپتومننژیال و گلوکوم |
| سارکوم کاپوزی | آنژیوسارکوم مرتبط با HHV-8 |
برای BRBNS درمان قطعی مشخص نشده است و درمان چندتخصصی بر اساس شدت علائم و گستردگی ضایعات انجام میشود.
مکمل آهن و تزریق خون پایهٔ کنترل کمخونی هستند. در برخی موارد، فقط تحت نظر گرفتن کافی است3)10).
در مورد درمانهای دارویی زیر گزارش شده است.
| دارو | ویژگیها و شواهد |
|---|---|
| سیرولیموس (مهارکننده mTOR) | گزارشهایی از کوچک شدن ضایعات و کاهش خونریزی، بهویژه در ضایعات گوارشی و پوستی وجود دارد1)3)10). |
| لانروتید (ماهی یک بار) | گزارش شده که عود خونریزی را به مدت 7 ماه مهار میکند4) |
| اکترئوتید | مهار خونریزی از طریق کاهش جریان خون احشایی و اثر ضد رگزایی |
| سایر | اینترفرون α، بتابلاکرها، وینکریستین، بواسیزوماب، تالیدومید و غیره10) |
سیرولیموس یک مهارکننده مسیر PI3K/AKT/mTOR است و بهطور مستقیم بر پاتوژنز مولکولی اصلی BRBNS اثر میگذارد. اثربخشی آن عمدتاً در ضایعات گوارشی و پوستی گزارش شده است و در حال حاضر امیدوارکنندهترین درمان دارویی به شمار میرود.
آنالوگهای سوماتواستاتین (لانروتید، اکترئوتید) با کاهش جریان خون احشایی و اثر ضد رگزایی، خونریزی را مهار میکنند. گزارش شده است که تجویز ماهانه لانروتید عود خونریزی را به مدت 7 ماه مهار کرده است4).
برای ضایعات گوارشی، درمانهای آندوسکوپیک زیر انتخاب میشوند.
وقتی درمان اندوسکوپیک دشوار باشد، برای ضایعات متعدد یا خونریزی شدید از برداشت جراحی استفاده میشود.
روش مدیریت تثبیتشدهای وجود ندارد. در ضایعات اربیت و ملتحمه، باید بررسی شود که آیا اختلال بینایی یا افزایش فشار داخل چشمی وجود دارد یا نه، و چشمپزشکی و داخلی همراه با برنامه درمان ضایعات سیستمیک با هم همکاری میکنند.
سیرولیموس با مهار مسیر PI3K/AKT/mTOR، که ناهنجاری مولکولی اصلی در BRBNS است، میتواند ضایعات را کاهش دهد و به کنترل خونریزی کمک کند. گزارشها عمدتاً درباره ضایعات گوارشی و پوستی بودهاند. با این حال، دوز استاندارد و مدت درمان هنوز مشخص نشده است و باید تحت نظر متخصص استفاده شود.
پایه پاتولوژیک اصلی BRBNS فعالسازی دائمی گیرنده TIE2 بهدلیل جهشهای فعالکننده سوماتیک در ژن TEK است2).
Xing و همکاران (2025) با تحلیل اگزوم کامل، جهش TEK c.596A>C را در موارد BRBNS شناسایی کردند، از جمله جهش cis دوگانه T1105N-T1106P، و نشان دادند که فعالسازی دائمی مسیر PI3K/AKT/mTOR باعث رگزایی غیرطبیعی میشود2). همچنین گزارش شده است که حدود 20٪ از ناهنجاریهای وریدی منفرد با جهشهای PIK3CA مرتبط هستند.
TIE2 یک تیروزین کیناز گیرندهای برای آنژیپوئیتینها (Ang-1، Ang-2) است و نقش اساسی در حفظ هموستاز اندوتلیوم عروقی دارد. جهشهای TEK باعث فعالسازی سیگنال بهصورت مستقل از لیگاند میشوند و در نتیجه فضاهای عروقی بهطور غیرطبیعی گشاد، با دیواره نازک و فاقد عضله صاف عروقی ایجاد میشود.
ژنهایی که بهعنوان مرتبط با BRBNS شناسایی شدهاند شامل pemphigoid مخاطی 9، NOTCH3، CCM2، PDGFRA و TSC2 هستند2). بهویژه، جهشهای TSC2 از تنظیمکنندههای بالادستی مسیر mTOR هستند و وجود پاتوفیزیولوژی مولکولی مشترک را در موارد همراهی اسکلروز توبروز و BRBNS مطرح میکنند6).
گیر افتادن مکانیکی پلاکتها در داخل همانژیوم، کوآگولوپاتی مصرفی مزمن را آغاز میکند. همچنین تصور میشود که DIC وقتی یک second hit مانند التهاب اضافه شود، پیشرفت میکند5).
Jitsuiki و همکاران (2022) یک مورد BRBNS را که با سندرم کاساباخ-مریت و نارسایی قلبی همراه بود گزارش کردند 5). بیمار وضعیت شدیدی داشت: هموگلوبین 2 g/dL، پلاکت 107 هزار، محصولات تجزیه فیبرین > 150 μg/mL و فیبرینوژن 32 mg/dL، و پس از درمان، کسر جهشی بطن چپ از 30٪ به 55٪ بهبود یافت. همچنین وجود آنوریسم همزمان ورید گالن تأیید شد.
گمان میرود آنالوگهای سوماتوستاتین از طریق هم کاهش جریان خون احشایی و هم اثر ضد رگزایی، خونریزی از ضایعات گوارشی را کم میکنند4).
علت اصلی، یک جهش فعالکنندهٔ سوماتیک در ژن TEK (که گیرندهٔ TIE2 را کُد میکند) است. این جهش مسیر PI3K/AKT/mTOR را بهطور مداوم فعال میکند و باعث شکلگیری غیرطبیعی عروق میشود. ژنهای مرتبطی مانند پمفیگوئید مخاطی 9، NOTCH3 و TSC2 نیز شناسایی شدهاند که نشاندهندهٔ تنوع ژنتیکی است.
گزارشهای موردی و مطالعات کوچک با سیرولیموس در حال افزایش است. دانش دربارهٔ دوز، مدت درمان و پیشگیری از عود همچنان در حال افزایش است تا درمان مهارکنندههای mTOR برای کنترل خونریزی گوارشی و کمخونی شدید استاندارد شود2)10).
Xing و همکاران (2025) در چندین مورد BRBNS توالییابی اگزوم کامل انجام دادند و ناهنجاریهای ژنتیکی گستردهای فراتر از جهشهای TEK را شناسایی کردند، از جمله پمفیگوئید غشای مخاطی 9، NOTCH3، PRSS1، PDGFRA، CCM2 و TNFAIP62). با پیشرفت درک ناهمگونی ژنتیکی BRBNS، انتظار میرود این یافتهها در پزشکی شخصیسازیشده به کار گرفته شوند.
Mithanthaya و همکاران (2023) در بیمار BRBNS که با وجود درمان ضدانعقادی دچار خونریزی گوارشی شد، مسئله تازهای درباره خطر ترومبوآمبولی وریدی مطرح کردند4). در این بیمار با بیش از 200 ضایعه در روده باریک، تجویز ماهانه لانروتید برای 7 ماه در مهار خونریزی عودکننده مؤثر بود. مدیریت ضدانعقادی و ضدترومبوتیک در BRBNS همچنان موضوعی برای بررسیهای آینده است.
مواردی از همزمانی اسکلروز توبروز و BRBNS گزارش شده است6) که میتواند به بررسی راهبردهای درمانی متمرکز بر مسیر mTOR کمک کند.
Lekamalage و همکاران (2024) موردی را گزارش کردند که در آن آندوسکوپی حین عمل ضایعات روده باریک BRBNS را تأیید کرد و پس از تزریق سیانوآکریلات، ایسکمی روده باریک به علت آمبولی ورید مزانتریک رخ داد9). بررسی بیشتر درباره اندیکاسیونهای درمان آندوسکوپیک و ایمنی روش لازم است.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
