Das Blue-Rubber-Bleb-Nevus-Syndrom ist eine seltene systemische Gefäßerkrankung, die durch multiple venöse Malformationen (venous malformation, VM) der Haut und der inneren Organe, am häufigsten des Gastrointestinaltrakts, gekennzeichnet ist. Es wird auch Bean-Syndrom genannt.
Es wurde 1860 erstmals von Gascoyen beschrieben, und Bean gab ihm 1958 den heutigen Namen.
Epidemiologisch ist es äußerst selten, mit nur etwa 200 bis 350 in der Literatur berichteten Fällen4)10). Es wurde bei allen Ethnien berichtet, ohne klaren Geschlechtsunterschied4).
Die Hautsymptome werden von der Geburt bis zur frühen Kindheit sichtbar, und viszerale Läsionen werden oft im frühen Erwachsenenalter deutlich. Der Anteil, der im Erwachsenenalter diagnostiziert wird, liegt Berichten zufolge unter 4 %4). Die meisten Fälle sind sporadisch, aber für einige wurde ein autosomal-dominanter Erbgang (9p-Verknüpfung) beschrieben.
Es handelt sich um eine äußerst seltene Erkrankung, von der in der Weltliteratur nur etwa 200 bis 350 Fälle berichtet wurden. Bei weniger als 4 % wird die Diagnose im Erwachsenenalter gestellt, und die meisten beginnen im Säuglings- oder Kindesalter.
Hautläsionen
Erscheinungsbild: Blau-rote, dünnwandige zystische Läsionen. Sie haben eine gummiartige Beschaffenheit.
Druckreaktion: Sie kollabieren (leeren sich) bei Druck und füllen sich nach Entlastung langsam wieder. Dieser Befund ist diagnostisch charakteristisch.
Größe/Anzahl: 1–30 mm. Von 1 Läsion bis zu Hunderten. Bei der Häufigkeit der Organbeteiligung (120 Fälle) war die Haut in 93 % betroffen.
Gastrointestinale Läsionen
Häufige Lokalisationen: Am häufigsten ist der Dünndarm betroffen. Auch im Magen, Duodenum und Kolon können mehrere Läsionen auftreten.
Endoskopische Befunde: Blauviolette knotige Läsionen. Es wurden Läsionen von 8, 10 und 14 mm im Magen, 15 mm im Duodenum und 6–8 mm im Kolon beschrieben3).
Sonderfälle: Eine isolierte gastrointestinale Form ohne Hautläsionen wurde in weniger als 7 % der Fälle berichtet4)8).
Ophthalmologische Befunde
Häufigkeit der Beteiligung: Augenläsionen sind selten, aber venöse Malformationen, etwa der Konjunktiva, wurden berichtet.
Lokalisation der Läsionen: Hämangiome der periorbitalen Region, der Augenlider, der Konjunktiva, der Iris und der Retina. Berichte über konjunktivale venöse Malformationen liegen vor7).
Klinische Symptome: Proptosis, Enophthalmus, Ptosis, Miosis, erhöhter Augeninnendruck, subkonjunktivale Blutung und Orbitablutung. Orbitale Läsionen zeigen Bildgebungsbefunde, die einem kavernösen Hämangiom ähneln.
Kasabach-Merritt-Syndrom: Eine schwere Komplikation, bei der Thrombozyten im Hämangiom gefangen werden und eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) auftritt. Es wurden Fälle berichtet, in denen Thrombozytopenie, Fibrinabbauprodukte (FDP) > 150 μg/mL und Fibrinogen 32 mg/dL erreicht wurden, begleitet von schwerer Anämie mit Hämoglobin 2 g/dL5).
Ja, das ist möglich. Es wurden einige Fälle einer isolierten gastrointestinalen Form ohne Hautläsionen berichtet. Bei unerklärlicher gastrointestinaler Blutung oder therapieresistenter Eisenmangelanämie ist es wichtig, BRBNS auch ohne Hautsymptome in die Differenzialdiagnose einzubeziehen.
Die Hauptursache von BRBNS ist eine somatische aktivierende Mutation im TEK-Gen (das für die TIE2-Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert)2).
Die Diagnose beruht vor allem auf der Kombination der charakteristischen Hautläsionen (bläulich-rote, gummiartige, bei Druck eindrückbare Knoten) mit gastrointestinalen Blutungen oder einer Beteiligung anderer Organe.
Charakteristische Befunde sind mit Blut gefüllte Räume, die von einer einzigen Schicht Endothelzellen ausgekleidet sind, dazu fibrotische Septen und dystrophische Verkalkungen8). Man sieht erweiterte, dünnwandige Gefäßräume, die vor allem in der Submukosa liegen.
Schwere Eisenmangelanämie ist häufig. Ein Fall mit Hämoglobin 1,7 g/dL, Ferritin 2,0 ng/mL und Eisen 16 mg/dL wurde berichtet3).
Die Abgrenzung von ähnlichen Erkrankungen ist wichtig.
| Krankheitsname | Differenzialpunkte |
|---|---|
| Osler-Weber-Rendu-Krankheit | Vor allem Teleangiektasien und arteriovenöse Malformationen |
| Klippel-Trénaunay-Syndrom | Trias aus Varizen, Weichteilüberwuchs und Knochenüberwuchs |
| Maffucci-Syndrom | Hämangiome mit Enchondromen |
| Sturge-Weber-Syndrom | Gesichtsangiom, leptomeningeales Hämangiom und Glaukom |
| Kaposi-Sarkom | HHV-8-assoziiertes Angiosarkom |
Eine heilende Behandlung für BRBNS ist nicht etabliert; es wird eine multidisziplinäre Behandlung je nach Schwere der Symptome und Verteilung der Läsionen durchgeführt.
Eisenzufuhr und Bluttransfusionen sind die Grundlage der Anämiebehandlung. In manchen Fällen reicht eine Beobachtung allein aus3)10).
Die folgenden medikamentösen Behandlungen wurden berichtet.
| Arzneimittel | Merkmale und Evidenz |
|---|---|
| Sirolimus (mTOR-Inhibitor) | Berichtet wurde über eine Verkleinerung der Läsionen und weniger Blutungen, vor allem bei gastrointestinalen und Hautläsionen1)3)10). |
| Lanreotid (einmal monatlich) | Es wurde berichtet, dass es das Wiederauftreten von Blutungen für 7 Monate unterdrückt4) |
| Octreotid | Unterdrückung von Blutungen durch Verringerung des viszeralen Blutflusses und antiangiogene Wirkung |
| Sonstiges | Interferon α, Betablocker, Vincristin, Bevacizumab, Thalidomid usw.10) |
Sirolimus ist ein Inhibitor des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und wirkt direkt auf die zugrunde liegende molekulare Pathogenese des BRBNS. Seine Wirksamkeit wurde vor allem bei gastrointestinalen und Hautläsionen berichtet, und derzeit gilt es als die vielversprechendste medikamentöse Therapie.
Somatostatin-Analoga (Lanreotid, Octreotid) unterdrücken Blutungen durch Verringerung des viszeralen Blutflusses und durch antiangiogene Effekte. Für Lanreotid wurde berichtet, dass die monatliche Gabe das Wiederauftreten von Blutungen für 7 Monate unterdrückte4).
Bei gastrointestinalen Läsionen werden die folgenden endoskopischen Behandlungen gewählt.
Eine chirurgische Resektion wird bei multiplen Läsionen oder massiver Blutung eingesetzt, wenn eine endoskopische Behandlung schwierig ist.
Es gibt keine etablierte Behandlung. Bei orbitalen und konjunktivalen Läsionen wird beurteilt, ob eine Sehbeeinträchtigung oder ein erhöhter Augeninnendruck vorliegt, und Ophthalmologie und Innere Medizin stimmen sich zusammen mit dem Behandlungsplan für systemische Läsionen ab.
Sirolimus kann Läsionen verkleinern und Blutungen reduzieren, indem es den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg hemmt, der die wichtigste molekulare Störung bei BRBNS darstellt. Berichte liegen vor allem zu gastrointestinalen und kutanen Läsionen vor. Die Standarddosis und die Behandlungsdauer sind jedoch nicht festgelegt, und die Anwendung muss unter fachärztlicher Aufsicht erfolgen.
Die zentrale Pathologie von BRBNS ist die konstitutive Aktivierung des TIE2-Rezeptors durch somatische aktivierende Mutationen im TEK-Gen2).
Xing et al. (2025) identifizierten mittels Gesamtexom-Analyse eine TEK-c.596A>C-Mutation in BRBNS-Fällen, einschließlich der Doppel-cis-Mutation T1105N-T1106P, und zeigten, dass die konstitutive Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs eine abnorme Angiogenese antreibt2). Außerdem wird berichtet, dass etwa 20 % der solitären venösen Malformationen mit PIK3CA-Mutationen verbunden sind.
TIE2 ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase für Angiopoietine (Ang-1, Ang-2) und spielt eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der vaskulären Endothelhomöostase. TEK-Mutationen führen zu einer ligandunabhängigen Signalaktivierung und damit zur Bildung abnorm erweiterter, dünnwandiger Gefäßräume ohne Gefäßmuskulatur.
Zu den als mit BRBNS assoziiert identifizierten Genen gehören muköse Membranpemphigoid 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA und TSC22). Insbesondere sind TSC2-Mutationen übergeordnete Regulatoren des mTOR-Signalwegs und weisen auf eine gemeinsame molekulare Pathologie bei Fällen mit tuberöser Sklerose und BRBNS hin6).
Die mechanische Einfangung von Thrombozyten im Hämangiom löst eine chronische Verbrauchskoagulopathie aus. Außerdem wird angenommen, dass DIC fortschreitet, wenn ein zweiter Auslöser wie Entzündung hinzukommt5).
Jitsuiki et al. (2022) berichteten über einen BRBNS-Fall mit Kasabach-Merritt-Syndrom und Herzinsuffizienz 5). Der Befund war schwer, mit Hämoglobin 2 g/dL, Thrombozyten 107.000, Fibrinabbauprodukten > 150 μg/mL und Fibrinogen 32 mg/dL; nach der Behandlung erholte sich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion von 30 % auf 55 %. Auch ein gleichzeitiges Aneurysma der Galenvene wurde bestätigt.
Somatostatinanaloga sollen Blutungen aus gastrointestinalen Läsionen sowohl durch eine Verringerung des splanchnischen Blutflusses als auch durch einen antiangiogenen Effekt hemmen4).
Die Hauptursache ist eine somatische aktivierende Mutation im TEK-Gen (das für den TIE2-Rezeptor kodiert). Die Mutation aktiviert den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg dauerhaft und führt zu einer abnormalen Gefäßbildung. Auch assoziierte Gene wie Mukosapemphigoid 9, NOTCH3 und TSC2 wurden identifiziert, was auf genetische Vielfalt hindeutet.
Fallberichte und kleinere Studien mit Sirolimus häufen sich. Erkenntnisse zu Dosierung, Behandlungsdauer und Rückfallprophylaxe sammeln sich weiter, um die mTOR-Inhibitor-Therapie zur Kontrolle gastrointestinaler Blutungen und schwerer Anämie zu standardisieren2)10).
Xing et al. (2025) führten bei mehreren BRBNS-Fällen eine Ganz-Exom-Sequenzierung durch und identifizierten neben TEK-Mutationen weitreichende genetische Auffälligkeiten, darunter muköse Membranpemphigoid 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 und TNFAIP62). Mit dem Fortschritt des Verständnisses der genetischen Heterogenität von BRBNS wird eine Anwendung in der personalisierten Medizin erwartet.
Mithanthaya et al. (2023) warfen bei einem BRBNS-Patienten, der trotz Antikoagulation eine gastrointestinale Blutung entwickelte, ein neues Problem des Risikos für venöse Thromboembolien auf4). Bei diesem Patienten mit mehr als 200 Dünndarmläsionen war die monatliche Gabe von Lanreotid wirksam, um erneute Blutungen über 7 Monate zu unterdrücken. Das Antikoagulations- und Antithrombotikamanagement bei BRBNS bleibt ein Thema für zukünftige Untersuchungen.
Es wurden Fälle von tuberöser Sklerose zusammen mit BRBNS berichtet6), was zur Entwicklung von Behandlungsstrategien mit Fokus auf den mTOR-Weg beitragen könnte.
Lekamalage et al. (2024) berichteten über einen Fall, in dem die intraoperative Endoskopie BRBNS-Dünndarmläsionen bestätigte und nach Cyanoacrylat-Injektion eine Dünndarmischämie durch mesenteriale venöse Embolie auftrat9). Weitere Studien zu den Indikationen der endoskopischen Behandlung und zur Sicherheit des Verfahrens sind erforderlich.
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