متلازمة الورم الحبيبي الفقاعي الأزرق هي مرض وعائي جهازي نادر يتميز بوجود تشوهات وريدية متعددة (venous malformation, VM) في الجلد والأعضاء الداخلية، وغالبًا ما تكون في الجهاز الهضمي. وتُسمى أيضًا متلازمة Bean.
وُصفت لأول مرة بواسطة Gascoyen عام 1860، ثم أطلق Bean الاسم الحالي عليها عام 1958.
من الناحية الوبائية، هي نادرة للغاية، مع الإبلاغ عن نحو 200 إلى 350 حالة فقط في الأدبيات4)10). وقد سُجلت لدى جميع الأعراق، من دون فرق واضح بين الجنسين4).
تظهر الأعراض الجلدية من الولادة حتى الطفولة المبكرة، وغالبًا ما تصبح الآفات الحشوية واضحة في أوائل البلوغ. وقد أُبلغ أن نسبة التشخيص في سن البلوغ أقل من 4%4). ومعظم الحالات متفرقة، لكن ذُكرت أيضًا في بعض الحالات وراثة جسمية سائدة (مرتبطة بـ 9p).
إنه مرض نادر للغاية، إذ لم يُبلَّغ في الأدبيات العالمية إلا عن نحو 200 إلى 350 حالة. وتُذكر نسبة تشخيصه في سن البلوغ بأنها أقل من 4%، ومعظم الحالات تبدأ في الرضاعة أو الطفولة.
الآفات الجلدية
المظهر: آفات كيسية رقيقة الجدار بلون أزرق مائل إلى الأحمر. ولها ملمس مطاطي.
استجابة الضغط: تنهار (تُفرغ) عند الضغط عليها وتُعاد ملؤها ببطء بعد إزالة الضغط. وهذه علامة مميزة تشخيصيًا.
الحجم والعدد: 1–30 مم. يتراوح من آفة واحدة إلى مئات الآفات. وفي تواتر إصابة الأعضاء (120 حالة) كانت نسبة الجلد 93%.
آفات الجهاز الهضمي
المواضع الشائعة: الأمعاء الدقيقة هي الأكثر شيوعًا. وقد تظهر آفات متعددة أيضًا في المعدة والاثني عشر والقولون.
المنظار: آفات عقدية بلون أزرق أرجواني. وقد أُبلغ عن آفات بحجم 8 و10 و14 مم في المعدة، و15 مم في الاثني عشر، و6–8 مم في القولون3).
حالات خاصة: تم الإبلاغ عن نوع معزول في الجهاز الهضمي دون آفات جلدية في أقل من 7% من الحالات4)8).
الملحوظات العينية
تواتر الإصابة: آفات العين نادرة، لكن تم الإبلاغ عن تشوهات وريدية مثل تلك الموجودة في الملتحمة.
مواضع الآفات: أورام وعائية في المنطقة حول الحجاج، والجفون، والملتحمة، والقزحية، والشبكية. وهناك تقارير عن تشوهات وريدية في الملتحمة7).
الأعراض السريرية: جحوظ العين، غؤور العين، تدلي الجفن، تضيّق الحدقة، ارتفاع ضغط العين، نزف تحت الملتحمة، ونزف داخل الحجاج. وتُظهر آفات الحجاج مظاهر تصويرية تشبه الورم الوعائي الكهفي.
متلازمة كاساباخ-ميريت: مضاعفة شديدة تُحتجز فيها الصفائح الدموية داخل الورم الوعائي ويحدث التخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC). وقد أُبلغ عن حالات وصلت فيها قلة الصفيحات، ونواتج تحلل الفيبرين (FDP) > 150 ميكروغرام/مل، والفيبرينوجين 32 ملغ/دل، مع فقر دم شديد بلغ فيه الهيموغلوبين 2 غ/دل5).
نعم، هذا ممكن. وقد أُبلغ عن عدد قليل من الحالات المعزولة في الجهاز الهضمي من دون آفات جلدية. وفي حالة النزف الهضمي غير المفسر أو فقر الدم بنقص الحديد المقاوم للعلاج، من المهم إدراج BRBNS ضمن التشخيص التفريقي حتى عند غياب الأعراض الجلدية.
نادرًا ما قد تحدث تشوهات وريدية في الحجاج أو الجفن أو الملتحمة أو القزحية أو الشبكية، وقد تظهر على شكل جحوظ العين أو تدلي الجفن أو نقص الرؤية أو ارتفاع ضغط العين. وقد تتطلب آفات الحجاج أيضًا التمييز بينها وبين الورم الوعائي الكهفي في التصوير.
السبب الرئيسي لـ BRBNS هو طفرة جسدية مُنشِّطة في جين TEK (الذي يشفّر كيناز التيروزين المستقبل TIE2)2).
يعتمد التشخيص أساسًا على الجمع بين الآفات الجلدية المميزة (عقيدات زرقاء محمرة مطاطية تنخسف عند الضغط) مع نزف هضمي أو إصابة أعضاء أخرى.
من النتائج المميزة فراغات ممتلئة بالدم ومبطنة بطبقة واحدة من الخلايا البطانية، وحواجز ليفية، وتكلس ضُموري8). وتُرى فراغات وعائية متوسعة رقيقة الجدار تتمركز في الطبقة تحت المخاطية.
غالبًا ما يظهر فقر دم شديد بنقص الحديد. وقد أُبلغ عن حالة كان فيها الهيموغلوبين 1.7 غ/دل، والفيريتين 2.0 نانوغرام/مل، والحديد 16 ملغم/دل3).
من المهم التفريق بينها وبين أمراض مشابهة.
| اسم المرض | نقاط التفريق |
|---|---|
| مرض أوسلر-ويبر-رندو | تسود فيه توسعات الشعيرات الدموية والتشوهات الشريانية الوريدية |
| متلازمة كليبل-ترينوناي | الثالوث المتمثل في الدوالي وتضخم الأنسجة الرخوة وتضخم العظام |
| متلازمة مافوتشي | أورام وعائية مع أورام غضروفية |
| متلازمة ستورج-ويبر | ورم وعائي وجهي، ورم وعائي في السحايا الرقيقة، والزرق |
| ساركوما كابوزي | الساركوما الوعائية المرتبطة بفيروس HHV-8 |
لم يُثبت حتى الآن علاج شافٍ لـ BRBNS، ويُجرى علاج متعدد التخصصات بحسب شدة الأعراض وتوزع الآفات.
يُعدّ تعويض الحديد ونقل الدم الأساس في تدبير فقر الدم. وقد تكفي المتابعة فقط في بعض الحالات3)10).
أُبلغ عن العلاجات الدوائية التالية.
| الدواء | الخصائص والدليل |
|---|---|
| سيروليموس (مثبط mTOR) | أُبلغ عن تقلص الآفات وتقليل النزف، خاصة في الآفات الهضمية والجلدية1)3)10). |
| لانريوتيد (مرة واحدة شهريًا) | أُبلغ عن أنه يثبط عودة النزف لمدة 7 أشهر4) |
| أوكتريوتيد | الحد من النزف عبر تقليل تدفق الدم الحشوي والتأثير المضاد لتكوّن الأوعية |
| أخرى | إنترفيرون α، حاصرات بيتا، فينكريستين، بيفاسيزوماب، ثاليدوميد، وغيرها10) |
سيروليموس هو مثبط لمسار PI3K/AKT/mTOR ويؤثر مباشرة في الآلية الجزيئية الأساسية للـ BRBNS. وقد أُبلغ عن فعاليته أساسًا في آفات الجهاز الهضمي والجلد، ويُعد حاليًا العلاج الدوائي الأكثر واعدة.
نظائر السوماتوستاتين (لانريوتيد، أوكتريوتيد) تثبط النزف عبر خفض تدفق الدم الحشوي والتأثير المضاد لتكوّن الأوعية. وقد أُبلغ أن إعطاء لانريوتيد مرة واحدة شهريًا ثبّط عودة النزف لمدة 7 أشهر4).
تُختار العلاجات المنظارية التالية لآفات الجهاز الهضمي.
يُستخدم الاستئصال الجراحي للآفات المتعددة أو النزف الشديد عندما يكون العلاج التنظيري صعبًا.
لا توجد طريقة تدبير محددة. في آفات الحجاج والملتحمة، تُقيَّم ما إذا كان هناك ضعف في الرؤية أو ارتفاع في ضغط العين، ويُنسَّق بين طب العيون والباطنية مع خطة علاج الآفات الجهازية.
قد يساعد السيـروليموس في تقليل الآفات والحد من النزف من خلال تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR، وهو الخلل الجزيئي الرئيسي في BRBNS. وقد تراكمت التقارير خصوصًا بشأن آفات الجهاز الهضمي والجلد. ومع ذلك، لم تُحدَّد الجرعة القياسية ومدة العلاج، ويجب استخدامه تحت إشراف متخصص.
تتمثل الآفة المرضية الأساسية في BRBNS في التنشيط المستمر لمستقبل TIE2 الناتج عن طفرات جسدية مُفعِّلة في جين TEK2).
حدّد Xing وآخرون (2025) طفرة TEK c.596A>C في حالات BRBNS من خلال تحليل الإكسوم الكامل، بما في ذلك طفرة cis المزدوجة T1105N-T1106P، وأظهروا أن التنشيط المستمر لمسار PI3K/AKT/mTOR يدفع تكون أوعية دموية غير طبيعي2). كما أُبلغ أن نحو 20% من التشوهات الوريدية المنفردة ترتبط بطفرات PIK3CA.
يعد TIE2 كيناز تيروزين مستقبليًا للأنجيوبيويتينات (Ang-1 وAng-2)، وله دور أساسي في الحفاظ على اتزان البطانة الوعائية. تؤدي طفرات TEK إلى تنشيط الإشارة بشكل مستقل عن الليغاند، مما يكوّن فراغات وعائية متوسعة بشكل غير طبيعي ورقيقة الجدار وتفتقر إلى العضلات الملساء الوعائية.
تشمل الجينات التي حُددت باعتبارها مرتبطة بـ BRBNS: الفقاعاني المخاطي 9، وNOTCH3، وCCM2، وPDGFRA، وTSC2 وغيرها2). وبشكل خاص، تُعد طفرات TSC2 منظمات أعلى لمسار mTOR، ما يشير إلى وجود آلية جزيئية مشتركة في الحالات التي تترافق فيها التصلب الحدبي مع BRBNS6).
يؤدي الاحتجاز الميكانيكي للصفائح الدموية داخل الورم الوعائي إلى اعتلال تخثر استهلاكي مزمن. كما يُعتقد أن DIC يتطور عندما يضاف عامل ثانٍ مثل الالتهاب5).
أبلغ Jitsuiki وآخرون (2022) عن حالة BRBNS معقدة بمتلازمة كاساباخ-ميريت وفشل قلبي 5). كانت الحالة شديدة مع هيموغلوبين 2 غ/دل، صفائح 107 ألف، نواتج تحلل الفيبرين > 150 ميكروغ/مل، وفبرينوجين 32 ملغ/دل، وبعد العلاج تحسنت نسبة قذف البطين الأيسر من 30% إلى 55%. كما تأكد وجود أمّ دم وريد غالين المترافقة.
يُعتقد أن نظائر السوماتوستاتين تحد من النزف من آفات الجهاز الهضمي عبر خفض تدفق الدم الحشوي وكذلك عبر تأثير مضاد لتكوّن الأوعية4).
السبب الرئيسي هو طفرة جسدية مُفعِّلة في جين TEK (الذي يشفّر مستقبل TIE2). تؤدي هذه الطفرة إلى تنشيط دائم لمسار PI3K/AKT/mTOR وتسبب تكوّنًا وعائيًا غير طبيعي. كما تم تحديد جينات مرتبطة مثل الفقاع الغشائي المخاطي 9 وNOTCH3 وTSC2، ما يشير إلى تنوع جيني.
تتراكم تقارير الحالات والدراسات الصغيرة التي تستخدم سيروليموس. وما تزال المعرفة حول الجرعة ومدة العلاج والوقاية من النكس تتراكم من أجل توحيد علاج مثبطات mTOR للسيطرة على النزف الهضمي وفقر الدم الشديد2)10).
أجرى Xing وآخرون (2025) تسلسل الإكسوم الكامل في عدة حالات من BRBNS، ووجدوا شذوذات جينية واسعة تتجاوز طفرات TEK، بما في ذلك الفقاع الغشائي المخاطي 9 وNOTCH3 وPRSS1 وPDGFRA وCCM2 وTNFAIP62). ومع تقدم فهم التغاير الجيني في BRBNS، يُتوقع أن يُستفاد من ذلك في الطب الشخصي.
طرح Mithanthaya وآخرون (2023) مشكلة جديدة تتمثل في خطر الانصمام الخثاري الوريدي لدى مريض BRBNS أصيب بنزف معدي معوي رغم العلاج بمضادات التخثر4). وفي هذا المريض الذي كانت لديه أكثر من 200 آفة في الأمعاء الدقيقة، كان إعطاء لانريوتيد مرة واحدة شهريًا فعالًا في كبح عودة النزف لمدة 7 أشهر. ولا تزال إدارة مضادات التخثر ومضادات الخثار في BRBNS موضوعًا للدراسة المستقبلية.
تم الإبلاغ عن حالات ترافقت فيها التصلب الحدبي مع BRBNS6)، وقد يفضي ذلك إلى بحث استراتيجيات علاجية تركز على مسار mTOR.
أفاد Lekamalage وآخرون (2024) بحالة أكد فيها التنظير أثناء الجراحة وجود آفات الأمعاء الدقيقة في BRBNS، ثم حدث إقفار في الأمعاء الدقيقة بسبب انصمام وريدي مساريقي بعد حقن السيانوأكريلات9). ويلزم مزيد من البحث بشأن استطبابات العلاج التنظيري وسلامة الإجراء.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
