A síndrome do nevo azul em borracha com bolhas é uma doença vascular sistêmica rara, caracterizada por múltiplas malformações venosas (venous malformation, VM) na pele e nos órgãos internos, mais frequentemente no trato gastrointestinal. Também é chamada de síndrome de Bean.
Foi descrita pela primeira vez por Gascoyen em 1860, e Bean deu seu nome atual em 1958.
Do ponto de vista epidemiológico, é extremamente rara, com apenas cerca de 200 a 350 casos relatados na literatura4)10). Foi relatada em todas as raças, sem diferença clara entre os sexos4).
Os sintomas cutâneos tornam-se aparentes do nascimento até o início da infância, e as lesões viscerais costumam ficar evidentes no início da vida adulta. A proporção diagnosticada na idade adulta foi relatada como menor que 4%4). A maioria dos casos é esporádica, mas em alguns foi relatada herança autossômica dominante (ligação ao 9p).
É uma doença extremamente rara, com apenas cerca de 200 a 350 casos relatados na literatura mundial. Menos de 4% são diagnosticados na idade adulta, e a maioria começa na lactância ou na infância.
Lesões de pele
Aspecto: Lesões císticas de parede fina, de cor azulada avermelhada. Têm textura emborrachada.
Resposta à compressão: Colapsam-se (esvaziam-se) quando comprimidas e se enchem lentamente após a pressão ser liberada. Esse achado é característico do diagnóstico.
Tamanho e número: 1 a 30 mm. Varia de 1 lesão a centenas. Na frequência de acometimento de órgãos (120 casos), a pele correspondeu a 93%.
Lesões gastrointestinais
Locais mais frequentes: O intestino delgado é o mais comum. Também podem ocorrer lesões múltiplas no estômago, duodeno e cólon.
Achados endoscópicos: Lesões nodulares azul-arroxeadas. Foram relatadas lesões de 8, 10 e 14 mm no estômago, 15 mm no duodeno e 6 a 8 mm no cólon3).
Casos especiais: Foi relatada uma forma gastrointestinal isolada, sem lesões cutâneas, em menos de 7% dos casos4)8).
Achados oftalmológicos
Frequência de acometimento: As lesões oculares são raras, mas malformações venosas, como as da conjuntiva, já foram relatadas.
Local das lesões: Hemangiomas na região periorbitária, nas pálpebras, na conjuntiva, na íris e na retina. Há relatos de malformações venosas conjuntivais7).
Sintomas clínicos: Proptose, enoftalmia, ptose palpebral, miose, aumento da pressão intraocular, hemorragia subconjuntival e hemorragia orbitária. As lesões orbitárias apresentam achados de imagem semelhantes aos do hemangioma cavernoso.
Síndrome de Kasabach-Merritt: Complicação grave em que as plaquetas ficam aprisionadas dentro do hemangioma e ocorre coagulação intravascular disseminada (CIVD). Há relatos de casos com trombocitopenia, produtos de degradação da fibrina (FDP) > 150 μg/mL e fibrinogênio de 32 mg/dL, acompanhados de anemia grave com hemoglobina de 2 g/dL5).
É possível. Pequeno número de casos de forma gastrointestinal isolada, sem lesões cutâneas, foi relatado. Em sangramento gastrointestinal sem causa definida ou anemia ferropriva refratária, é importante considerar BRBNS no diagnóstico diferencial mesmo sem sintomas cutâneos.
Raramente, podem ocorrer malformações venosas na órbita, pálpebra, conjuntiva, íris ou retina, causando proptose, ptose, diminuição da visão ou aumento da pressão intraocular. As lesões orbitárias também podem precisar ser diferenciadas de um hemangioma cavernoso nas imagens.
A principal causa da BRBNS é uma mutação ativadora somática no gene TEK (que codifica a tirosina quinase do receptor TIE2)2).
O diagnóstico baseia-se principalmente na combinação das lesões cutâneas características (nódulos azul-avermelhados, com aspecto borrachoso e que se achatam à pressão) com sangramento gastrointestinal ou acometimento de outros órgãos.
Os achados característicos são espaços cheios de sangue revestidos por uma única camada de células endoteliais, septos fibrosos e calcificação distrófica8). Observam-se espaços vasculares dilatados e de parede fina, centrados na submucosa.
A anemia ferropriva grave é frequente. Foi relatado um caso com hemoglobina de 1,7 g/dL, ferritina de 2,0 ng/mL e ferro de 16 mg/dL3).
É importante diferenciá-la de doenças semelhantes.
| Nome da doença | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Doença de Osler-Weber-Rendu | Predominam telangiectasias e malformações arteriovenosas |
| Síndrome de Klippel-Trenaunay | Tríade de varizes, hipertrofia de tecidos moles e hipertrofia óssea |
| Síndrome de Maffucci | Hemangiomas com encondromas |
| Síndrome de Sturge-Weber | Hemangioma facial, hemangioma leptomeníngeo e glaucoma |
| sarcoma de Kaposi | angiossarcoma relacionado ao HHV-8 |
Ainda não foi estabelecido um tratamento curativo para BRBNS, e é feito tratamento multidisciplinar conforme a gravidade dos sintomas e a distribuição das lesões.
A suplementação de ferro e a transfusão de sangue são a base do manejo da anemia. Em alguns casos, a observação isolada é suficiente3)10).
Os seguintes tratamentos medicamentosos foram relatados.
| Medicamento | Características e evidências |
|---|---|
| Sirolimus (inibidor de mTOR) | Há relatos de redução das lesões e diminuição do sangramento, principalmente nas lesões gastrointestinais e cutâneas1)3)10). |
| Lanreotida (uma vez por mês) | Relatado para suprimir a recorrência de sangramento por 7 meses4) |
| Octreotida | Supressão do sangramento por meio da redução do fluxo sanguíneo visceral e de efeitos antiangiogênicos |
| Outros | Interferona α, betabloqueadores, vincristina, bevacizumabe, talidomida, entre outros10) |
Sirolimo é um inibidor da via PI3K/AKT/mTOR e atua diretamente na principal patogênese molecular da BRBNS. Sua eficácia foi relatada בעיקרamento em lesões gastrointestinais e cutâneas, e atualmente é considerado o tratamento medicamentoso mais promissor.
Análogos da somatostatina (lanreotida, octreotida) suprimem o sangramento por meio da redução do fluxo sanguíneo visceral e de efeitos antiangiogênicos. Foi relatado que a administração mensal de lanreotida suprimiu a recorrência de sangramento por 7 meses4).
Para lesões gastrointestinais, são escolhidos os seguintes tratamentos endoscópicos.
A ressecção cirúrgica é usada para lesões múltiplas ou sangramento intenso quando o tratamento endoscópico é difícil.
Não existe um manejo estabelecido. Nas lesões orbitárias e conjuntivais, avalia-se se há comprometimento visual ou aumento da pressão intraocular, e a oftalmologia e a clínica médica atuam em conjunto com o plano de tratamento das lesões sistêmicas.
O sirolimo pode reduzir as lesões e ajudar a controlar o sangramento ao inibir a via PI3K/AKT/mTOR, que é a principal alteração molecular na BRBNS. Os relatos se concentram sobretudo em lesões gastrointestinais e cutâneas. No entanto, a dose e a duração padrão do tratamento ainda não foram estabelecidas, e seu uso requer supervisão especializada.
A base patológica central da BRBNS é a ativação constitutiva do receptor TIE2 causada por mutações somáticas ativadoras do gene TEK2).
Xing et al. (2025) identificaram uma mutação TEK c.596A>C em casos de BRBNS por análise do exoma completo, incluindo a mutação cis dupla T1105N-T1106P, e mostraram que a ativação constitutiva da via PI3K/AKT/mTOR impulsiona a angiogênese anormal2). Além disso, cerca de 20% das malformações venosas solitárias foram relatadas como envolvendo mutações de PIK3CA.
TIE2 é uma tirosina quinase receptora das angiopoietinas (Ang-1, Ang-2) e desempenha um papel essencial na manutenção da homeostase do endotélio vascular. As mutações de TEK causam ativação de sinal independente do ligante, levando à formação de espaços vasculares anormalmente dilatados, de parede fina e sem músculo liso vascular.
Os genes identificados como associados à BRBNS incluem penfigoide de mucosas 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA e TSC22). Em particular, as mutações de TSC2 são reguladoras a montante da via mTOR e sugerem a existência de uma patologia molecular comum em casos com esclerose tuberosa e BRBNS6).
O aprisionamento mecânico de plaquetas dentro do hemangioma desencadeia coagulopatia consumptiva crônica. Além disso, acredita-se que a CIVD progrida quando um segundo golpe, como a inflamação, é adicionado5).
Jitsuiki et al. (2022) relataram um caso de BRBNS complicado por síndrome de Kasabach-Merritt e insuficiência cardíaca 5). O quadro era grave, com hemoglobina de 2 g/dL, plaquetas de 107 mil, produtos de degradação da fibrina > 150 μg/mL e fibrinogênio de 32 mg/dL, e, após o tratamento, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo recuperou de 30% para 55%. Também foi confirmado um aneurisma concomitante da veia de Galeno.
Acredita-se que os análogos da somatostatina reduzam o sangramento das lesões gastrointestinais tanto por diminuir o fluxo sanguíneo esplâncnico quanto por exercer efeito antiangiogênico4).
A principal causa é uma mutação ativadora somática no gene TEK (que codifica o receptor TIE2). A mutação ativa de forma constitutiva a via PI3K/AKT/mTOR e provoca formação vascular anormal. Genes relacionados como penfigoide das mucosas 9, NOTCH3 e TSC2 também foram identificados, sugerindo diversidade genética.
Relatos de casos e pequenos estudos com sirolimo vêm se acumulando. O conhecimento sobre dose, duração do tratamento e prevenção de recorrência continua a se acumular para padronizar a terapia com inibidores de mTOR no controle do sangramento gastrointestinal e da anemia grave2)10).
Xing et al. (2025) realizaram sequenciamento do exoma completo em vários casos de BRBNS e identificaram amplas anomalias genéticas além das mutações em TEK, incluindo penfigoide de membranas mucosas 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 e TNFAIP62). À medida que avança a compreensão da heterogeneidade genética da BRBNS, espera-se sua aplicação à medicina personalizada.
Mithanthaya et al. (2023) levantaram uma nova questão sobre o risco de tromboembolismo venoso em um paciente com BRBNS que apresentou sangramento gastrointestinal apesar da terapia anticoagulante4). Nesse paciente, com mais de 200 lesões no intestino delgado, a administração mensal de lanreotida foi eficaz para suprimir a recorrência do sangramento por 7 meses. O manejo anticoagulante e antitrombótico na BRBNS continua sendo tema para estudos futuros.
Há relatos de casos de esclerose tuberosa associada à BRBNS6), o que pode ajudar a orientar estratégias de tratamento focadas na via mTOR.
Lekamalage et al. (2024) relataram um caso em que a endoscopia intraoperatória confirmou lesões do intestino delgado por BRBNS e, após a injeção de cianoacrilato, ocorreu isquemia do intestino delgado por embolia venosa mesentérica9). É necessário estudar mais as indicações do tratamento endoscópico e a segurança do procedimento.
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