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肿瘤与病理

蓝橡皮疱痣综合征

一目了然的重点

Section titled “一目了然的重点”

1. 什么是蓝橡皮疱痣综合征

Section titled “1. 什么是蓝橡皮疱痣综合征”

蓝橡皮疱痣综合征是一种罕见的全身性血管疾病，其特点是皮肤和内脏器官（最常见为胃肠道）存在多发静脉畸形（venous malformation, VM）。也称为Bean综合征。

该病最早由Gascoyen于1860年报道，Bean于1958年将其命名为现用病名。

从流行病学上看，这是一种极其罕见的疾病，文献报道仅约200至350例4)10)。各人种均有报道，且无明显性别差异4)。

皮肤症状多在出生时至婴幼儿早期出现，内脏病变常在成年早期变得明显。报道中成年后才被诊断的比例不足4%4)。大多数为散发病例，但也有部分报道为常染色体显性遗传（9p连锁）。

Q BRBNS有多罕见？
A

世界文献中仅报道约200至350例，是一种极为罕见的疾病。报道称，成人期确诊者不足4%，多数在婴幼儿期至儿童期发病。

2. 主要症状和临床表现

Section titled “2. 主要症状和临床表现”

症状

Section titled “症状”
  • 黑便：由消化道病变的慢性出血所致。是最常见的消化系统症状。
  • 贫血症状：头晕、气短、乏力。与重度缺铁性贫血有关。已有 Hb 1.7 g/dL3) 和 Hb 2 g/dL5) 的病例报告。
  • 皮肤病变疼痛：通常无症状，但受压时可出现疼痛或压痛。
  • 眼部症状：眶痛、视力下降、眼睑下垂。由病变波及眶内、结膜或眼内所致。
  • 神经症状：累及中枢神经系统时可出现癫痫和瘫痪6)。

临床表现

Section titled “临床表现”

皮肤病变

外观：蓝红色、薄壁的囊性病变。质地呈橡皮样。

受压反应：受压时塌陷（变空），解除压力后缓慢重新充盈。这一所见具有诊断特征。

大小和数量：1～30 mm。可从1个到数百个不等。在器官累及频率（120例）中，皮肤占93%。

胃肠道病变

好发部位：以小肠最多。胃、十二指肠和结肠也可多发。

内镜所见：蓝紫色结节性病变。据报道，胃内病变为8、10和14 mm，十二指肠15 mm，结肠6～8 mm3)。

特殊情况：有报告称，不足7%的病例为无皮肤病变的胃肠道孤立型4)8)。

眼科所见

累及频率：眼部病变虽少见，但已有结膜等静脉畸形的报道。

病变部位：眼眶周围、眼睑、结膜、虹膜和视网膜的血管瘤。另有结膜静脉畸形的报道7)。

临床症状：眼球突出、眼球凹陷、上睑下垂、瞳孔缩小、眼压升高、结膜下出血和眶内出血。眼眶病变的影像表现可类似海绵状血管瘤。

Kasabach-Merritt综合征：血管瘤内血小板被困并发生弥散性血管内凝血（DIC）的严重并发症。已有病例报告出现血小板减少、纤维蛋白降解产物（FDP）> 150 μg/mL、纤维蛋白原 32 mg/dL，并伴有血红蛋白 2 g/dL的重度贫血5)。

Q 即使没有皮肤病变，也可能是BRBNS吗？
A

有可能。已有少数无皮肤病变的胃肠道孤立型病例报道。对于原因不明的胃肠道出血或难治性缺铁性贫血，即使没有皮肤症状，也应将BRBNS纳入鉴别诊断。

Q BRBNS会引起眼部症状吗？
A

少数情况下，眶部、眼睑、结膜、虹膜或视网膜可出现静脉畸形，并可能表现为眼球突出、上睑下垂、视力下降或眼压升高。眶部病变在影像学上有时还需要与海绵状血管瘤鉴别。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

BRBNS的主要病因是TEK基因（编码TIE2受体酪氨酸激酶）的体细胞激活突变2)。

  • TEK基因突变：已发现包括c.596A>C在内的体细胞激活突变2)。TIE2受体是血管生成素的受体，突变会使其在无需配体的情况下持续激活。
  • PI3K/AKT/mTOR通路激活：TEK突变会导致PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，从而引起异常血管生成和血管增生2)。这一路径也为西罗莫司（mTOR抑制剂）的有效性提供了依据。
  • 相关基因：也有报道与粘膜类天疱疮9、NOTCH3、PRSS1、PDGFRA、CCM2、TSC2和TNFAIP6等基因的突变有关2)。
  • 遗传方式：大多数为散发。部分病例报道为常染色体显性遗传（9p连锁）。也有人提出可能存在GLMN生殖系突变。
  • 病灶分类（Soblet分型）：1型＝病灶少于10个且大于10 mm；2型＝病灶10个以上且小于2 cm1)。

4. 诊断和检查

Section titled “4. 诊断和检查”

临床诊断

Section titled “临床诊断”

诊断主要依据是将特征性的皮肤病变（蓝红色、橡皮样、受压可塌陷的结节）与消化道出血或其他器官受累结合起来进行临床判断。

病理所见

Section titled “病理所见”

其特征性所见为由单层内皮细胞衬覆的充满血液的腔隙、纤维性隔膜和营养不良性钙化8)。可见以黏膜下层为中心的扩张薄壁血管腔。

影像学检查

Section titled “影像学检查”
  • MRI：T1低信号、T2高信号，以及SWI（磁敏感加权成像）上的含铁血黄素沉积是其特征。造影后可见强化1)。
  • CT：可见消化道内散在钙化和造影增强1)。

内镜检查

Section titled “内镜检查”
  • 胶囊内镜：小肠病变评估的一线选择3)。
  • 超声内镜（EUS）：有助于评估病变深度3)。
  • 术中内镜：用于手术中定位胆小肠病变的位置9)。

血液检查

Section titled “血液检查”

重度缺铁性贫血较为常见。已有报告显示血红蛋白1.7 g/dL、铁蛋白2.0 ng/mL、铁16 mg/dL的病例3)。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

与类似疾病进行鉴别很重要。

疾病名称鉴别要点
奥斯勒-韦伯-伦杜病以毛细血管扩张和动静脉畸形为主
克利佩尔-特伦奈综合征静脉曲张、软组织增生和骨增生三联征
马富奇综合征伴有软骨瘤的血管瘤
斯特奇-韦伯综合征面部血管瘤、软脑膜血管瘤和青光眼
卡波西肉瘤HHV-8相关的血管肉瘤

5. 标准治疗

Section titled “5. 标准治疗”

BRBNS 尚无根治方法，通常根据症状严重程度和病变分布进行多学科治疗。

支持治疗

Section titled “支持治疗”

补铁和输血是贫血管理的基础。部分病例仅通过观察即可处理3)10)。

药物治疗

Section titled “药物治疗”

已有以下药物治疗的报道。

药物特点与证据
西罗莫司（mTOR抑制剂）有报告称，主要在胃肠道和皮肤病变中可见病灶缩小和出血减少1)3)10)。
兰瑞肽（每月1次）据报道可抑制7个月的再发出血4)
奥曲肽通过减少内脏血流和抗血管生成作用来抑制出血
其他干扰素α、β受体阻滞剂、长春新碱、贝伐珠单抗、沙利度胺等10)

西罗莫司是PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂，可直接作用于BRBNS的主要分子病理机制。已有报道其对以胃肠道和皮肤病变为主的情况有效，目前被认为是最有前景的药物治疗。

**生长抑素类似物（兰瑞肽、奥曲肽）**通过降低内脏血流和抗血管生成作用来抑制出血。已有报道每月注射一次兰瑞肽可抑制7个月的再发出血4)。

内镜治疗

Section titled “内镜治疗”

对于胃肠道病变，可选择以下内镜治疗。

  • 氩等离子体凝固（APC）和息肉切除术：用于较小病变10)。
  • 内镜下黏膜切除术（EMR）：用于切除黏膜病变3)。
  • 混合内镜下黏膜下剥离术（ESD）：有报告称对14 mm病灶进行了整块切除3)。
  • 橡皮圈套扎术：用于出血病灶1)。
  • 氰基丙烯酸酯注射：已有小肠缺血（肠系膜静脉栓塞）等并发症的报道，因此需要谨慎判断适应证9)。

外科治疗

Section titled “外科治疗”

当内镜治疗困难时，多发病灶或大量出血可采用外科切除。

  • 腹腔镜切除：有根据病灶范围切除局限性病灶的报告3)。
  • 小肠切除：在内镜治疗困难的多发或出血病灶中可考虑8)9)。

眼科管理

Section titled “眼科管理”

目前没有确立的管理方法。对于眼眶和结膜病灶，应评估是否存在视功能障碍或眼压升高，并结合全身病灶的治疗方案，由眼科与内科协作处理。

Q 西罗莫司可期待产生什么效果？
A

西罗莫司可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路发挥缩小病灶和抑制出血的作用，而该通路是BRBNS的主要分子病理基础。相关报道主要集中于消化道和皮肤病变。不过，标准剂量和疗程尚未确定，需在专科监督下使用。

6. 病理生理学与详细发病机制

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TEK/TIE2通路异常

Section titled “TEK/TIE2通路异常”

BRBNS的核心病理是由TEK基因体细胞激活突变导致TIE2受体持续性激活2)。

Xing等（2025）通过全外显子分析在BRBNS病例中鉴定出TEK c.596A>C突变（包括T1105N-T1106P双顺式突变），并显示PI3K/AKT/mTOR通路的持续性激活驱动异常血管生成2)。此外，有报道约20%的孤立性静脉畸形与PIK3CA突变有关。

TIE2是血管生成素（Ang-1、Ang-2）的受体酪氨酸激酶，在维持血管内皮稳态中发挥重要作用。TEK突变会导致配体非依赖性的信号激活，从而形成异常扩张、管壁薄且缺乏血管平滑肌的血管腔。

相关基因与通路

Section titled “相关基因与通路”

已被鉴定为与BRBNS相关的基因包括黏膜类天疱疮9、NOTCH3、CCM2、PDGFRA和TSC2等2)。尤其是TSC2突变位于mTOR通路上游，提示结节性硬化症与BRBNS并存病例中存在共同的分子病理6)。

卡萨巴赫-梅里特综合征的机制

Section titled “卡萨巴赫-梅里特综合征的机制”

血小板在血管瘤内被机械性捕获，进而引发慢性消耗性凝血障碍。此外，认为在炎症等第二次打击作用下，DIC会进一步发展5)。

Jitsuiki等（2022）报告了一例合并Kasabach-Merritt综合征和心力衰竭的BRBNS病例5)。患者病情严重，血红蛋白2 g/dL、血小板10.7万、纤维蛋白降解产物 > 150 μg/mL、纤维蛋白原32 mg/dL，治疗后左心室射血分数从30%恢复到55%。同时还确认合并了Galen静脉瘤。

生长抑素类似物的作用机制

Section titled “生长抑素类似物的作用机制”

生长抑素类似物被认为可通过降低内脏血流和抗血管生成作用，抑制胃肠道病变出血4)。

Q BRBNS的致病基因突变是什么？
A

主要原因是TEK基因（编码TIE2受体）的体细胞激活突变。该突变使PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，从而引起异常血管形成。相关基因还包括粘膜类天疱疮9、NOTCH3和TSC2，提示存在遗传多样性。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

西罗莫司的前瞻性研究

Section titled “西罗莫司的前瞻性研究”

使用西罗莫司的病例报告和小型研究正在积累。为使用于控制胃肠道出血和重度贫血的mTOR抑制治疗标准化，关于剂量、给药时间和复发预防的认识也在不断积累2)10)。

全外显子分析中的基因鉴定

Section titled “全外显子分析中的基因鉴定”

Xing等人（2025）对多个BRBNS病例进行了全外显子测序，除TEK突变外，还发现了包括黏膜类天疱疮9、NOTCH3、PRSS1、PDGFRA、CCM2和TNFAIP6在内的广泛基因异常2)。随着对BRBNS遗传异质性的认识不断深入，预计可应用于个体化医疗。

BRBNS与静脉血栓栓塞风险

Section titled “BRBNS与静脉血栓栓塞风险”

Mithanthaya等人（2023）在一名尽管接受抗凝治疗仍出现胃肠道出血的BRBNS患者中，提出了静脉血栓栓塞风险这一新问题4)。这名患者有200多个小肠病变，兰瑞肽每月一次注射可有效抑制7个月内的再发出血。BRBNS中的抗凝和抗血栓管理仍是今后需要研究的课题。

合并结节性硬化症时的mTOR通路共享

Section titled “合并结节性硬化症时的mTOR通路共享”

已有结节性硬化症与BRBNS合并的病例报道6)，这可能有助于围绕mTOR通路制定治疗策略。

术中内镜与氰基丙烯酸酯的并发症

Section titled “术中内镜与氰基丙烯酸酯的并发症”

Lekamalage等人（2024）报告了一例术中内镜确认BRBNS小肠病变、在注射氰基丙烯酸酯后发生由肠系膜静脉栓塞引起的小肠缺血的病例9)。需要进一步研究内镜治疗的适应证及操作安全性。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.

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  9. Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.

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