Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome adalah penyakit vaskular sistemik yang langka, ditandai oleh malformasi vena multipel (venous malformation, VM) pada kulit dan organ dalam, paling sering saluran cerna. Penyakit ini juga disebut sindrom Bean.
Penyakit ini pertama kali dilaporkan oleh Gascoyen pada tahun 1860, dan Bean menamai dengan sebutan sekarang pada tahun 1958.
Secara epidemiologis, penyakit ini sangat langka, dengan hanya sekitar 200 hingga 350 kasus yang dilaporkan dalam literatur4)10). Penyakit ini telah dilaporkan pada semua ras, tanpa perbedaan jelas berdasarkan jenis kelamin4).
Gejala kulit tampak sejak lahir hingga awal masa bayi, dan lesi organ dalam sering menjadi jelas pada awal usia dewasa. Proporsi yang didiagnosis pada usia dewasa dilaporkan kurang dari 4%4). Sebagian besar bersifat sporadis, tetapi pada sebagian kasus dilaporkan pewarisan autosomal dominan (kaitan 9p).
Ini adalah penyakit yang sangat langka, dengan hanya sekitar 200 hingga 350 kasus yang dilaporkan dalam literatur dunia. Kurang dari 4% dilaporkan didiagnosis pada usia dewasa, dan sebagian besar mulai muncul pada masa bayi atau masa kanak-kanak.
Lesi kulit
Tampilan: Lesi kistik berdinding tipis berwarna biru kemerahan. Bertekstur seperti karet.
Respons terhadap tekanan: Kolaps (mengempis) saat ditekan dan perlahan terisi kembali setelah tekanan dilepas. Temuan ini khas untuk diagnosis.
Ukuran/jumlah: 1–30 mm. Bervariasi dari 1 lesi hingga ratusan. Pada frekuensi keterlibatan organ (120 kasus), kulit 93%.
Lesi gastrointestinal
Lokasi tersering: Usus halus paling sering. Lesi juga dapat muncul di lambung, duodenum, dan kolon.
Temuan endoskopi: Lesi nodular berwarna biru keunguan. Lesi berukuran 8, 10, dan 14 mm di lambung, 15 mm di duodenum, serta 6–8 mm di kolon telah dilaporkan3).
Khusus: Bentuk gastrointestinal terisolasi tanpa lesi kulit dilaporkan pada kurang dari 7% kasus4)8).
Temuan oftalmologis
Frekuensi keterlibatan: Lesi mata jarang, tetapi malformasi vena seperti pada konjungtiva telah dilaporkan.
Lokasi lesi: Hemangioma di sekitar orbita, kelopak mata, konjungtiva, iris, dan retina. Ada laporan malformasi vena konjungtiva7).
Gejala klinis: Proptosis, enoftalmos, ptosis, miosis, peningkatan tekanan intraokular, perdarahan subkonjungtiva, dan perdarahan orbita. Lesi orbita menunjukkan temuan pencitraan yang mirip hemangioma kavernosa.
Sindrom Kasabach-Merritt: Komplikasi berat ketika trombosit terperangkap di dalam hemangioma dan terjadi koagulasi intravaskular diseminata (DIC). Dilaporkan kasus dengan trombositopenia, produk degradasi fibrin (FDP) > 150 μg/mL, dan fibrinogen 32 mg/dL, disertai anemia berat dengan hemoglobin 2 g/dL5).
Bisa. Beberapa kasus keterlibatan gastrointestinal terisolasi tanpa lesi kulit telah dilaporkan. Pada perdarahan saluran cerna yang tidak jelas sebabnya atau anemia defisiensi besi yang sulit diobati, penting untuk mempertimbangkan BRBNS dalam diagnosis banding meskipun tanpa gejala kulit.
Jarang, kelainan vena dapat terjadi pada orbita, kelopak mata, konjungtiva, iris, atau retina dan dapat menimbulkan proptosis, ptosis, penurunan penglihatan, atau peningkatan tekanan intraokular. Lesi orbita juga kadang perlu dibedakan dari hemangioma kavernosa pada pencitraan.
Penyebab utama BRBNS adalah mutasi aktivasi somatik pada gen TEK (yang mengode reseptor tirosin kinase TIE2)2).
Diagnosis terutama ditegakkan dengan menggabungkan lesi kulit khas (nodul biru kemerahan, kenyal, yang mengempis saat ditekan) dengan perdarahan saluran cerna atau keterlibatan organ lain.
Temuan khas adalah ruang-ruang berisi darah yang dilapisi satu lapis sel endotel, septa fibrosa, dan kalsifikasi distrofi8). Terlihat ruang vaskular melebar berdinding tipis yang berpusat di submukosa.
Anemia defisiensi besi berat sering ditemukan. Kasus dengan hemoglobin 1,7 g/dL, feritin 2,0 ng/mL, dan besi 16 mg/dL telah dilaporkan3).
Penting untuk membedakannya dari penyakit serupa.
| Nama penyakit | Poin pembeda |
|---|---|
| Penyakit Osler-Weber-Rendu | Utamanya telangiektasia dan malformasi arteriovenosa |
| Sindrom Klippel-Trenaunay | Trias varises, pembesaran jaringan lunak, dan pembesaran tulang |
| Sindrom Maffucci | Hemangioma dengan enkondroma |
| Sindrom Sturge-Weber | Hemangioma wajah, hemangioma leptomeningeal, dan glaukoma |
| sarkoma Kaposi | angiosarkoma terkait HHV-8 |
Terapi kuratif untuk BRBNS belum ditetapkan, dan terapi multidisiplin diberikan sesuai tingkat gejala dan sebaran lesi.
Pemberian zat besi dan transfusi darah menjadi dasar penanganan anemia. Pada beberapa kasus, pemantauan saja sudah cukup3)10).
Terapi obat berikut telah dilaporkan.
| Obat | Karakteristik dan bukti |
|---|---|
| Sirolimus (penghambat mTOR) | Dilaporkan adanya penyusutan lesi dan penurunan perdarahan, terutama pada lesi gastrointestinal dan kulit1)3)10). |
| Lanreotida (sekali sebulan) | Dilaporkan menekan kekambuhan perdarahan selama 7 bulan4) |
| Octreotida | Menekan perdarahan melalui penurunan aliran darah visceral dan efek antiangiogenik |
| Lainnya | Interferon α, beta blocker, vinkristin, bevacizumab, talidomid, dan lain-lain10) |
Sirolimus adalah penghambat jalur PI3K/AKT/mTOR dan bekerja langsung pada patogenesis molekuler utama BRBNS. Efektivitasnya telah dilaporkan terutama pada lesi gastrointestinal dan kulit, dan saat ini dianggap sebagai terapi obat yang paling menjanjikan.
Analog somatostatin (lanreotida, octreotida) menekan perdarahan melalui penurunan aliran darah visceral dan efek antiangiogenik. Pemberian lanreotida sekali sebulan dilaporkan menekan kekambuhan perdarahan selama 7 bulan4).
Untuk lesi gastrointestinal, terapi endoskopik berikut dipilih.
Reseksi bedah digunakan untuk lesi multipel atau perdarahan masif ketika terapi endoskopik sulit dilakukan.
Belum ada tata laksana yang mapan. Pada lesi orbita dan konjungtiva, nilai apakah ada gangguan penglihatan atau peningkatan tekanan intraokular, dan koordinasikan oftalmologi serta penyakit dalam bersama rencana terapi lesi sistemik.
Sirolimus dapat membantu mengecilkan lesi dan mengurangi perdarahan dengan menghambat jalur PI3K/AKT/mTOR, yaitu kelainan molekuler utama pada BRBNS. Laporan terutama telah terkumpul pada lesi saluran cerna dan kulit. Namun, dosis dan lama pemberian standar belum ditetapkan, sehingga penggunaannya perlu di bawah pengawasan spesialis.
Inti patologi BRBNS adalah aktivasi konstitutif reseptor TIE2 akibat mutasi somatik yang mengaktifkan gen TEK2).
Xing dkk. (2025) mengidentifikasi mutasi TEK c.596A>C pada kasus BRBNS melalui analisis eksom seluruhnya, termasuk mutasi cis ganda T1105N-T1106P, dan menunjukkan bahwa aktivasi konstitutif jalur PI3K/AKT/mTOR mendorong angiogenesis abnormal2). Selain itu, sekitar 20% malformasi vena soliter dilaporkan melibatkan mutasi PIK3CA.
TIE2 adalah reseptor tirosin kinase untuk angiopoietin (Ang-1, Ang-2) dan memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis endotel pembuluh darah. Mutasi TEK menyebabkan aktivasi sinyal yang tidak bergantung pada ligan, sehingga terbentuk rongga pembuluh yang melebar secara abnormal, berdinding tipis, dan tanpa otot polos pembuluh darah.
Gen yang telah diidentifikasi terkait dengan BRBNS meliputi mukus membran pemfigoid 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA, dan TSC22). Khususnya, mutasi TSC2 merupakan pengatur hulu jalur mTOR dan menunjukkan adanya patologi molekuler yang sama pada kasus yang disertai sklerosis tuberosa dan BRBNS6).
Penangkapan trombosit secara mekanis di dalam hemangioma memicu koagulopati konsumtif kronis. Selain itu, DIC dianggap berkembang ketika ada second hit seperti peradangan5).
Jitsuiki dkk. (2022) melaporkan sebuah kasus BRBNS yang disertai sindrom Kasabach-Merritt dan gagal jantung 5). Kondisinya berat dengan hemoglobin 2 g/dL, trombosit 107 ribu, produk degradasi fibrin > 150 μg/mL, dan fibrinogen 32 mg/dL, dan setelah terapi fraksi ejeksi ventrikel kiri membaik dari 30% menjadi 55%. Ditemukan pula aneurisma vena Galen yang menyertai.
Analog somatostatin diduga menekan perdarahan dari lesi saluran cerna melalui efek penurunan aliran darah splanknik dan efek antiangiogenik4).
Penyebab utamanya adalah mutasi aktivasi somatik pada gen TEK (yang mengode reseptor TIE2). Mutasi ini mengaktifkan jalur PI3K/AKT/mTOR secara konstitutif dan menyebabkan pembentukan pembuluh darah yang abnormal. Gen terkait seperti pemfigoid mukosa 9, NOTCH3, dan TSC2 juga telah diidentifikasi, yang menunjukkan keragaman genetik.
Laporan kasus dan studi kecil menggunakan sirolimus terus bertambah. Pengetahuan mengenai dosis, lama pemberian, dan pencegahan kekambuhan terus dikumpulkan untuk menstandarkan terapi inhibitor mTOR guna mengendalikan perdarahan saluran cerna dan anemia berat2)10).
Xing dkk. (2025) melakukan sekuensing eksom utuh pada beberapa kasus BRBNS dan mengidentifikasi kelainan genetik yang luas selain mutasi TEK, termasuk pemfigoid membran mukosa 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2, dan TNFAIP62). Seiring meningkatnya pemahaman tentang heterogenitas genetik BRBNS, penerapannya pada pengobatan yang dipersonalisasi diharapkan.
Mithanthaya dkk. (2023) mengemukakan masalah baru tentang risiko tromboemboli vena pada pasien BRBNS yang mengalami perdarahan saluran cerna meskipun mendapat terapi antikoagulan4). Pada pasien ini, yang memiliki lebih dari 200 lesi di usus halus, pemberian lanreotida sebulan sekali efektif menekan kekambuhan perdarahan selama 7 bulan. Pengelolaan antikoagulan dan antitrombotik pada BRBNS masih menjadi bahan kajian ke depan.
Kasus sklerosis tuberosa yang menyertai BRBNS telah dilaporkan6), dan ini dapat membantu penyusunan strategi terapi yang berfokus pada jalur mTOR.
Lekamalage dkk. (2024) melaporkan sebuah kasus ketika endoskopi intraoperatif mengonfirmasi lesi usus halus BRBNS, dan iskemia usus halus terjadi akibat emboli vena mesenterika setelah injeksi sianoakrilat9). Perlu kajian lebih lanjut tentang indikasi terapi endoskopik dan keamanan prosedurnya.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
