皮膚病變
外觀：藍紅色、薄壁的囊性病變。質地呈橡皮樣。
受壓反應：受壓時塌陷（變空），解除壓力後緩慢重新充盈。這一所見具有診斷特徵。
大小和數量：1～30 mm。可從1個到數百個不等。在器官累及頻率（120例）中，皮膚占93%。
藍橡皮疱痣綜合徵
一目了然的重點
Section titled “一目了然的重點”1. 什麼是藍橡皮疱痣症候群
Section titled “1. 什麼是藍橡皮疱痣症候群”藍橡皮疱痣症候群是一種罕見的全身性血管疾病，其特徵為皮膚及內臟（最多為胃腸道）出現多發靜脈畸形（venous malformation, VM）。又稱Bean症候群。
1860年由Gascoyen首次報告，1958年由Bean命名為現今的病名。
從流行病學上看，這是一種極為罕見的疾病，文獻報告僅約200至350例4)10)。各人種皆有報告，且無明顯性別差異4)。
皮膚症狀多在出生至幼兒早期出現，內臟病灶常在成年早期變得明顯。報告中成人期才被診斷的比例不到4%4)。多數為散發病例，但也有部分報告為常染色體顯性遺傳（9p連鎖）。
Q
BRBNS有多罕見？
A
世界文獻中僅報告約200至350例，是一種極為罕見的疾病。據報告，成年期確診者不到4%，多數於嬰幼兒期至兒童期發病。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”- 黑便：由消化道病變的慢性出血所致。是最常見的消化系統症狀。
- 貧血症狀：頭暈、氣短、倦怠。與重度缺鐵性貧血有關。已有 Hb 1.7 g/dL3) 和 Hb 2 g/dL5) 的病例報告。
- 皮膚病變疼痛：通常無症狀，但受壓時可出現疼痛或壓痛。
- 眼部症狀：眶痛、視力下降、眼瞼下垂。由病變波及眶內、結膜或眼內所致。
- 神經症狀：累及中樞神經系統時可出現癲癇和癱瘓6)。
胃腸道病變
好發部位：以小腸最多。胃、十二指腸和結腸也可多發。
內視鏡所見：藍紫色結節性病變。據報導，胃內病變為8、10和14 mm，十二指腸15 mm，結腸6～8 mm3)。
特殊情況：有報告稱，不足7%的病例為無皮膚病變的胃腸道孤立型4)8)。
眼科所見
累及頻率：眼部病變雖少見，但已有結膜等靜脈畸形的報導。
病變部位：眼眶周圍、眼瞼、結膜、虹膜和視網膜的血管瘤。另有結膜靜脈畸形的報導7)。
臨床症狀：眼球突出、眼球凹陷、上瞼下垂、瞳孔縮小、眼壓升高、結膜下出血和眶內出血。眼眶病變的影像表現可類似海綿狀血管瘤。
Kasabach-Merritt症候群：血管瘤內血小板被困並發生瀰漫性血管內凝血（DIC）的嚴重併發症。已有病例報告出現血小板減少、纖維蛋白降解產物（FDP）> 150 μg/mL、纖維蛋白原 32 mg/dL，並伴有血紅蛋白 2 g/dL的重度貧血5)。
Q
即使沒有皮膚病變，也可能是BRBNS嗎？
A
有可能。已有少數無皮膚病變的胃腸道孤立型病例報導。對於原因不明的胃腸道出血或難治性缺鐵性貧血，即使沒有皮膚症狀，也應將BRBNS納入鑑別診斷。
Q
BRBNS會引起眼部症狀嗎？
A
少數情況下，眶部、眼瞼、結膜、虹彩或視網膜可出現靜脈畸形，並可能表現為眼球突出、眼瞼下垂、視力下降或眼壓升高。眶部病灶在影像學上有時也需要與海綿狀血管瘤鑑別。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”BRBNS的主要病因是TEK基因（編碼TIE2受體酪胺酸激酶）的體細胞活化突變2)。
- TEK基因突變：已確認包括c.596A>C在內的體細胞活化突變2)。TIE2受體是血管生成素的受體，突變會使其在不依賴配體的情況下持續活化。
- PI3K/AKT/mTOR路徑的活化：TEK突變會使PI3K/AKT/mTOR路徑持續活化，進而造成異常血管新生與血管增生2)。這條路徑也是西羅莫司（mTOR抑制劑）療效的依據。
- 相關基因：也有報告指出與黏膜類天疱瘡9、NOTCH3、PRSS1、PDGFRA、CCM2、TSC2和TNFAIP6等基因突變有關2)。
- 遺傳方式：大多為散發。部分病例報告為常染色體顯性遺傳（9p連鎖）。也有人提出可能存在GLMN生殖系突變。
- 病灶分類（Soblet分類）：1型＝病灶少於10個且大於10 mm；2型＝病灶10個以上且小於2 cm1)。
4. 診斷與檢查
Section titled “4. 診斷與檢查”診斷主要是將特徵性的皮膚病灶（藍紅色、橡皮樣、受壓可塌陷的結節）與消化道出血或其他器官受累結合來判斷。
其特徵性所見為由單層內皮細胞襯裡的充滿血液腔隙、纖維性隔板與營養不良性鈣化8)。可見以黏膜下層為中心的擴張薄壁血管腔。
- MRI：T1低訊號、T2高訊號，以及SWI（磁敏感加權影像）上的含鐵血黃素沉積是其特徵。注射顯影劑後可見增強1)。
- CT：可見消化道內散在鈣化與顯影增強1)。
- 膠囊內視鏡：小腸病灶評估的第一線選擇3)。
- 超音波內視鏡（EUS）：有助於評估病灶深度3)。
- 術中內視鏡：用於手術中確認小腸病灶的位置9)。
重度缺鐵性貧血很常見。已有病例報告血紅素1.7 g/dL、鐵蛋白2.0 ng/mL、鐵16 mg/dL3)。
與類似疾病的鑑別很重要。
| 疾病名稱 | 鑑別重點 |
|---|---|
| 奧斯勒-韋伯-倫杜病 | 以毛細血管擴張與動靜脈畸形為主 |
| 克利佩爾-特倫奈症候群 | 靜脈曲張、軟組織肥大與骨肥大三聯徵 |
| 馬富奇症候群 | 伴有軟骨瘤的血管瘤 |
| 斯特奇-韋伯症候群 | 臉部血管瘤、軟腦膜血管瘤與青光眼 |
| 卡波西肉瘤 | HHV-8相關的血管肉瘤 |
5. 標準治療
Section titled “5. 標準治療”BRBNS 尚未確立根治療法，會依症狀嚴重程度與病灶分布進行多學科治療。
補鐵與輸血是貧血管理的基礎。部分病例僅以觀察即可處理3)10)。
已有以下藥物治療的報告。
| 藥物 | 特點與證據 |
|---|---|
| 西羅莫司（mTOR抑制劑） | 有報告指出，主要在胃腸道與皮膚病灶可見病灶縮小與出血減少1)3)10)。 |
| 蘭瑞肽（每月1次） | 據報導可抑制7個月的再發出血4) |
| 奧曲肽 | 透過降低內臟血流與抗血管新生作用來抑制出血 |
| 其他 | 干擾素α、β阻斷劑、長春新鹼、貝伐珠單抗、沙利度胺等10) |
西羅莫司是PI3K/AKT/mTOR路徑的抑制劑，可直接作用於BRBNS的主要分子病理機轉。已有報告指出其對以腸胃道與皮膚病灶為主的情況有效，目前被視為最有前景的藥物治療。
**生長抑素類似物（蘭瑞肽、奧曲肽）**可透過降低內臟血流與抗血管新生作用來抑制出血。已有報告指出每月注射一次蘭瑞肽可抑制7個月的再發出血4)。
對於腸胃道病灶，可選擇以下內視鏡治療。
- 氬氣電漿凝固術（APC）與息肉切除術：用於較小病灶10)。
- 內視鏡黏膜切除術（EMR）：用於切除黏膜病灶3)。
- 混合式內視鏡下黏膜下剝離術（ESD）：有報告指出對14 mm病灶進行了整塊切除3)。
- 橡皮圈結紮術：用於出血病灶1)。
- 氰基丙烯酸酯注射：已有小腸缺血（腸繫膜靜脈栓塞）等併發症的報告，因此需要謹慎評估適應症9)。
當內視鏡治療困難時，多發病灶或大量出血可採用外科切除。
- 腹腔鏡切除：有依病灶範圍切除局限性病灶的報告3)。
- 小腸切除：在內視鏡治療困難的多發或出血病灶中可考慮8)9)。
目前沒有確立的管理方法。對於眼窩和結膜病灶，應評估是否有視功能障礙或眼壓升高，並配合全身病灶的治療方針，由眼科與內科協同處理。
Q
西羅莫司可期待產生什麼效果？
A
西羅莫司可透過抑制PI3K/AKT/mTOR路徑，達到縮小病灶與抑制出血的效果，而這是BRBNS的主要分子病理。相關報告主要集中於消化道與皮膚病灶。不過，標準劑量與治療期間尚未確立，需在專科監督下使用。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”TEK/TIE2路徑異常
Section titled “TEK/TIE2路徑異常”BRBNS的核心病理是由TEK基因體細胞活化突變所造成的TIE2受體持續性活化2)。
Xing等人（2025）透過全外顯子分析在BRBNS病例中鑑定出TEK c.596A>C突變（包含T1105N-T1106P雙順式突變），並顯示PI3K/AKT/mTOR路徑的持續性活化驅動異常血管新生2)。此外，也有報告指出約20%的孤立性靜脈畸形與PIK3CA突變有關。
TIE2是血管生成素（Ang-1、Ang-2）的受體酪胺酸激酶，在維持血管內皮恆定中扮演重要角色。TEK突變會造成配體非依賴性的訊號活化，進而形成異常擴張、血管壁薄且缺乏血管平滑肌的血管腔。
相關基因與路徑
Section titled “相關基因與路徑”已被鑑定為與BRBNS相關的基因包括黏膜類天疱瘡9、NOTCH3、CCM2、PDGFRA、TSC2等2)。特別是TSC2突變位於mTOR路徑上游，提示結節性硬化症與BRBNS合併病例中存在共同的分子病理6)。
Kasabach-Merritt症候群的機轉
Section titled “Kasabach-Merritt症候群的機轉”血小板在血管瘤內被機械性捕捉，進而引發慢性消耗性凝血障礙。此外，認為在發炎等第二次打擊作用下，DIC會進一步進展5)。
Jitsuiki等（2022）報告了一例合併Kasabach-Merritt綜合徵和心衰竭的BRBNS病例5)。患者病情嚴重，血紅蛋白2 g/dL、血小板10.7萬、纖維蛋白降解產物 > 150 μg/mL、纖維蛋白原32 mg/dL，治療後左心室射血分率從30%恢復到55%。同時還確認合併了Galen靜脈瘤。
生長抑素類似物的作用機轉
Section titled “生長抑素類似物的作用機轉”生長抑素類似物被認為可透過降低內臟血流與抗血管新生作用，抑制胃腸道病灶出血4)。
Q
BRBNS的致病基因突變是什麼？
A
主要原因是TEK基因（編碼TIE2受體）的體細胞活化突變。該突變使PI3K/AKT/mTOR路徑持續活化，從而導致異常血管形成。相關基因還包括黏膜類天疱瘡9、NOTCH3和TSC2，顯示出遺傳多樣性。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”西羅莫司的前瞻性研究
Section titled “西羅莫司的前瞻性研究”使用西羅莫司的病例報告和小型研究正在積累。為使用於控制胃腸道出血和重度貧血的mTOR抑制治療標準化，關於劑量、給藥時間和復發預防的認識也在不斷積累2)10)。
全外顯子分析中的基因鑑定
Section titled “全外顯子分析中的基因鑑定”Xing等人（2025）對多個BRBNS病例進行了全外顯子定序，除TEK突變外，還發現了包括黏膜類天皰瘡9、NOTCH3、PRSS1、PDGFRA、CCM2和TNFAIP6在內的廣泛基因異常2)。隨著對BRBNS遺傳異質性的認識不斷深入，預計可應用於個別化醫療。
BRBNS與靜脈血栓栓塞風險
Section titled “BRBNS與靜脈血栓栓塞風險”Mithanthaya等人（2023）在一名儘管接受抗凝治療仍出現胃腸道出血的BRBNS患者中，提出了靜脈血栓栓塞風險這一新問題4)。這名患者有200多個小腸病灶，蘭瑞肽每月一次注射可有效抑制7個月內的再發出血。BRBNS中的抗凝與抗血栓管理仍是未來需要研究的課題。
合併結節性硬化症時的mTOR路徑共享
Section titled “合併結節性硬化症時的mTOR路徑共享”已有結節性硬化症與BRBNS合併的病例報告6)，這可能有助於圍繞mTOR路徑制定治療策略。
術中內視鏡與氰基丙烯酸酯的併發症
Section titled “術中內視鏡與氰基丙烯酸酯的併發症”Lekamalage等人（2024）報告了一例術中內視鏡確認BRBNS小腸病灶、在注射氰基丙烯酸酯後發生由腸繫膜靜脈栓塞引起的小腸缺血的病例9)。需要進一步研究內視鏡治療的適應症及手術安全性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”-
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