Le syndrome de Bean aux bulles bleu caoutchouc est une maladie vasculaire systémique rare, caractérisée par de multiples malformations veineuses (venous malformation, VM) de la peau et des organes internes, le plus souvent du tube digestif. Il est aussi appelé syndrome de Bean.
Il a été rapporté pour la première fois par Gascoyen en 1860, puis Bean lui a donné son nom actuel en 1958.
Sur le plan épidémiologique, il est extrêmement rare, avec seulement environ 200 à 350 cas rapportés dans la littérature4)10). Il a été rapporté dans toutes les races, sans nette prédominance sexuelle4).
Les symptômes cutanés apparaissent de la naissance à la petite enfance, et les lésions viscérales deviennent souvent évidentes au début de l’âge adulte. La proportion diagnostiquée à l’âge adulte a été rapportée comme inférieure à 4 %4). La plupart des cas sont sporadiques, mais une transmission autosomique dominante (liée au 9p) a été rapportée dans certains cas.
C’est une maladie extrêmement rare, avec seulement environ 200 à 350 cas rapportés dans la littérature mondiale. Moins de 4 % seraient diagnostiqués à l’âge adulte, et la plupart débutent pendant la petite enfance ou l’enfance.
Lésions cutanées
Aspect : Lésions kystiques à paroi fine, de couleur bleu-rougeâtre. Elles ont une texture caoutchouteuse.
Réponse à la compression : Elles s’affaissent (se vident) sous la pression et se remplissent lentement après relâchement de la pression. Ce signe est caractéristique sur le plan diagnostique.
Taille et nombre : 1 à 30 mm. De 1 lésion à plusieurs centaines. Dans la fréquence d’atteinte des organes (120 cas), la peau était atteinte dans 93 % des cas.
Lésions gastro-intestinales
Sites les plus fréquents : L’intestin grêle est le plus souvent touché. Des lésions multiples peuvent aussi apparaître dans l’estomac, le duodénum et le côlon.
Aspect endoscopique : Lésions nodulaires bleu violacé. Des lésions de 8, 10 et 14 mm dans l’estomac, de 15 mm dans le duodénum et de 6 à 8 mm dans le côlon ont été rapportées3).
Cas particuliers : Une forme digestive isolée sans lésions cutanées a été rapportée dans moins de 7 % des cas4)8).
Constatations ophtalmologiques
Fréquence d’atteinte : Les lésions oculaires sont rares, mais des malformations veineuses, notamment de la conjonctive, ont été rapportées.
Localisation des lésions : Hémangiomes de la région péri-orbitaire, des paupières, de la conjonctive, de l’iris et de la rétine. Des malformations veineuses conjonctivales ont été décrites7).
Symptômes cliniques : Exophtalmie, enophtalmie, ptosis, myosis, augmentation de la pression intraoculaire, hémorragie sous-conjonctivale et hémorragie orbitaire. Les lésions orbitaires donnent des images similaires à celles d’un hémangiome caverneux.
Syndrome de Kasabach-Merritt : Complication grave dans laquelle les plaquettes sont piégées dans l’hémangiome et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) survient. Des cas ont été rapportés avec thrombopénie, produits de dégradation de la fibrine (FDP) > 150 μg/mL et fibrinogène à 32 mg/dL, associés à une anémie sévère avec hémoglobine à 2 g/dL5).
Oui, c’est possible. Quelques cas de forme digestive isolée sans lésion cutanée ont été rapportés. En cas de saignement digestif inexpliqué ou d’anémie ferriprive réfractaire, il est important d’évoquer le BRBNS dans le diagnostic différentiel même en l’absence de symptômes cutanés.
Rarement, des malformations veineuses peuvent toucher l’orbite, la paupière, la conjonctive, l’iris ou la rétine et se manifester par une exophtalmie, un ptosis, une baisse de la vision ou une augmentation de la pression intraoculaire. Les lésions orbitaires doivent aussi parfois être différenciées d’un hémangiome caverneux à l’imagerie.
La principale cause de la BRBNS est une mutation activatrice somatique du gène TEK (qui code la tyrosine kinase du récepteur TIE2)2).
Le diagnostic repose surtout sur l’association des lésions cutanées caractéristiques (nodules bleu-rouge, à aspect caoutchouteux, qui s’affaissent à la pression) avec un saignement digestif ou une atteinte d’autres organes.
Les constatations caractéristiques sont des espaces remplis de sang, bordés d’une seule couche de cellules endothéliales, avec des septa fibreux et une calcification dystrophique8). On observe des espaces vasculaires dilatés à paroi fine, centrés dans la sous-muqueuse.
Une anémie ferriprive sévère est fréquente. Un cas avec une hémoglobine de 1,7 g/dL, une ferritine de 2,0 ng/mL et un fer de 16 mg/dL a été rapporté3).
Il est important de la distinguer des maladies similaires.
| Nom de la maladie | Points différentiels |
|---|---|
| Maladie d’Osler-Weber-Rendu | Les télangiectasies et les malformations artérioveineuses prédominent |
| Syndrome de Klippel-Trénaunay | Triade de varices, d’hypertrophie des tissus mous et d’hypertrophie osseuse |
| Syndrome de Maffucci | Hémangiomes avec enchondromes |
| Syndrome de Sturge-Weber | Hémangiome facial, hémangiome leptoméningé et glaucome |
| sarcome de Kaposi | angiosarcome lié au HHV-8 |
Aucun traitement curatif du BRBNS n’a été établi, et un traitement multidisciplinaire est mis en place selon la gravité des symptômes et la répartition des lésions.
La supplémentation en fer et la transfusion sanguine sont la base de la prise en charge de l’anémie. Dans certains cas, une simple surveillance suffit3)10).
Les traitements médicamenteux suivants ont été rapportés.
| Médicament | Caractéristiques et données probantes |
|---|---|
| Sirolimus (inhibiteur de mTOR) | Des rapports font état d’une diminution des lésions et d’une réduction des saignements, surtout pour les lésions gastro-intestinales et cutanées1)3)10). |
| Lanréotide (une fois par mois) | Signalé comme supprimant la récidive des saignements pendant 7 mois4) |
| Octréotide | Réduction des saignements par diminution du flux sanguin viscéral et effet antiangiogénique |
| Autres | Interféron α, bêtabloquants, vincristine, bévacizumab, thalidomide, etc.10) |
Le sirdolimus est un inhibiteur de la voie PI3K/AKT/mTOR et agit directement sur la principale physiopathologie moléculaire du BRBNS. Son efficacité a été rapportée surtout pour les lésions gastro-intestinales et cutanées, et il est actuellement considéré comme le traitement médicamenteux le plus prometteur.
Les analogues de la somatostatine (lanréotide, octréotide) réduisent les saignements par diminution du flux sanguin viscéral et par effet antiangiogénique. L’administration mensuelle de lanréotide a été signalée comme supprimant la récidive des saignements pendant 7 mois4).
Pour les lésions gastro-intestinales, les traitements endoscopiques suivants sont choisis.
La résection chirurgicale est utilisée pour les lésions multiples ou les hémorragies massives lorsque le traitement endoscopique est difficile.
Il n’existe pas de prise en charge établie. Pour les lésions orbitaires et conjonctivales, il faut évaluer la présence d’une atteinte visuelle ou d’une augmentation de la pression intraoculaire, et coordonner l’ophtalmologie et la médecine interne avec le plan de traitement des lésions systémiques.
Le sirolimus peut réduire les lésions et aider à contrôler le saignement en inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR, qui constitue l’anomalie moléculaire majeure de la BRBNS. Les rapports se sont surtout accumulés pour les lésions digestives et cutanées. Cependant, la dose standard et la durée du traitement ne sont pas établies, et son utilisation nécessite une prise en charge spécialisée.
La base pathologique centrale de la BRBNS est l’activation constitutive du récepteur TIE2 due à des mutations somatiques activatrices du gène TEK2).
Xing et al. (2025) ont identifié, par analyse de l’exome entier, une mutation TEK c.596A>C dans des cas de BRBNS, y compris la double mutation cis T1105N-T1106P, et ont montré que l’activation constitutive de la voie PI3K/AKT/mTOR entraîne une angiogenèse anormale2). Par ailleurs, environ 20 % des malformations veineuses solitaires ont été rapportées comme impliquant des mutations de PIK3CA.
TIE2 est une tyrosine kinase réceptrice des angiopoïétines (Ang-1, Ang-2) et joue un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie de l’endothélium vasculaire. Les mutations de TEK provoquent une activation du signal indépendante du ligand, conduisant à des espaces vasculaires anormalement dilatés, à paroi fine et dépourvus de muscle lisse vasculaire.
Les gènes identifiés comme associés à la BRBNS comprennent le pemphigoïde des muqueuses 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA et TSC22). En particulier, les mutations de TSC2 sont des régulateurs en amont de la voie mTOR et suggèrent l’existence d’une base moléculaire commune dans les cas associant sclérose tubéreuse et BRBNS6).
La capture mécanique des plaquettes à l’intérieur de l’hémangiome déclenche une coagulopathie de consommation chronique. On pense également que la CIVD évolue lorsqu’un second hit, comme l’inflammation, s’ajoute5).
Jitsuiki et al. (2022) ont rapporté un cas de BRBNS compliqué par un syndrome de Kasabach-Merritt et une insuffisance cardiaque 5). Le tableau était sévère, avec une hémoglobine à 2 g/dL, des plaquettes à 107 000, des produits de dégradation de la fibrine > 150 μg/mL et un fibrinogène à 32 mg/dL, et après le traitement, la fraction d’éjection ventriculaire gauche est passée de 30 % à 55 %. Un anévrisme concomitant de la veine de Galien a également été confirmé.
Les analogues de la somatostatine sont censés réduire les saignements des lésions gastro-intestinales à la fois par une diminution du débit sanguin splanchnique et par un effet antiangiogénique4).
La cause principale est une mutation activatrice somatique du gène TEK (qui code le récepteur TIE2). Cette mutation active de façon constitutive la voie PI3K/AKT/mTOR et entraîne une formation vasculaire anormale. Des gènes associés tels que le pemphigoïde des muqueuses 9, NOTCH3 et TSC2 ont également été identifiés, ce qui suggère une diversité génétique.
Des rapports de cas et de petites études utilisant le sirolimus se sont accumulés. Les connaissances sur la dose, la durée du traitement et la prévention des récidives continuent de s’accumuler afin de standardiser la thérapie par inhibiteurs de mTOR pour le contrôle des saignements gastro-intestinaux et de l’anémie sévère2)10).
Xing et al. (2025) ont réalisé un séquençage de l’exome entier chez plusieurs cas de BRBNS et ont identifié de larges anomalies génétiques au-delà des mutations de TEK, notamment un pemphigoïde des muqueuses 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 et TNFAIP62). À mesure que la compréhension de l’hétérogénéité génétique de la BRBNS progresse, son application à la médecine personnalisée est attendue.
Mithanthaya et al. (2023) ont soulevé une nouvelle question concernant le risque de thromboembolie veineuse chez un patient atteint de BRBNS qui a présenté une hémorragie digestive malgré un traitement anticoagulant4). Chez ce patient présentant plus de 200 lésions de l’intestin grêle, l’administration mensuelle de lanréotide a permis de supprimer efficacement les récidives hémorragiques pendant 7 mois. La prise en charge anticoagulante et antithrombotique dans la BRBNS reste un sujet à étudier.
Des cas de sclérose tubéreuse associée à la BRBNS ont été rapportés6), ce qui pourrait aider à orienter des stratégies thérapeutiques ciblant la voie mTOR.
Lekamalage et al. (2024) ont rapporté un cas dans lequel l’endoscopie peropératoire a confirmé des lésions de l’intestin grêle liées à la BRBNS, puis une ischémie de l’intestin grêle est survenue en raison d’une embolie veineuse mésentérique après injection de cyanoacrylate9). Des études supplémentaires sont nécessaires sur les indications du traitement endoscopique et la sécurité de la procédure.
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