El síndrome de nevus azul goma con blebs es una enfermedad vascular sistémica rara, caracterizada por múltiples malformaciones venosas (venous malformation, VM) en la piel y los órganos internos, sobre todo en el tracto gastrointestinal. También se conoce como síndrome de Bean.
Fue descrito por primera vez por Gascoyen en 1860, y Bean le dio su nombre actual en 1958.
Desde el punto de vista epidemiológico, es extremadamente raro, con solo alrededor de 200 a 350 casos reportados en la literatura4)10). Se ha reportado en todas las razas, sin una clara predilección por sexo4).
Los síntomas cutáneos aparecen desde el nacimiento hasta la primera infancia, y las lesiones viscerales suelen hacerse evidentes en la adultez temprana. Se ha informado que la proporción diagnosticada en la edad adulta es inferior al 4%4). La mayoría de los casos son esporádicos, aunque se ha informado herencia autosómica dominante (ligada a 9p) en algunos.
Es una enfermedad extremadamente rara, con solo entre 200 y 350 casos informados en la literatura mundial. Se informa que menos del 4% se diagnostican en la edad adulta, y la mayoría comienza en la lactancia o la infancia.
Lesiones cutáneas
Aspecto: Lesiones quísticas de pared delgada, de color azulado rojizo. Tienen una textura gomosa.
Respuesta a la presión: Se colapsan (se vacían) al presionarlas y se rellenan lentamente después de liberar la presión. Este hallazgo es característico desde el punto de vista diagnóstico.
Tamaño y número: 1 a 30 mm. Varía de una lesión a cientos. En la frecuencia de afectación de órganos (120 casos), la piel fue del 93%.
Lesiones gastrointestinales
Sitios frecuentes: El intestino delgado es el más común. También pueden presentarse múltiples lesiones en el estómago, duodeno y colon.
Hallazgos endoscópicos: Lesiones nodulares de color azul violáceo. Se han descrito lesiones de 8, 10 y 14 mm en el estómago, de 15 mm en el duodeno y de 6 a 8 mm en el colon3).
Casos especiales: Se han notificado casos de afectación gastrointestinal aislada sin lesiones cutáneas en menos del 7%4)8).
Hallazgos oftalmológicos
Frecuencia de afectación: Las lesiones oculares son raras, pero se han descrito malformaciones venosas como las de la conjuntiva.
Localización de las lesiones: Hemangiomas de la región periorbitaria, los párpados, la conjuntiva, el iris y la retina. Existen informes de malformaciones venosas conjuntivales7).
Síntomas clínicos: Proptosis, enoftalmos, ptosis palpebral, miosis, aumento de la presión intraocular, hemorragia subconjuntival y hemorragia orbitaria. Las lesiones orbitarias muestran hallazgos de imagen similares a los del hemangioma cavernoso.
Síndrome de Kasabach-Merritt: Complicación grave en la que las plaquetas quedan atrapadas dentro del hemangioma y aparece coagulación intravascular diseminada (CID). Se han notificado casos con trombocitopenia, productos de degradación de la fibrina (FDP) > 150 μg/mL y fibrinógeno de 32 mg/dL, con anemia grave y hemoglobina de 2 g/dL5).
Sí, es posible. Se han descrito pocos casos de afectación gastrointestinal aislada sin lesiones cutáneas. En el sangrado gastrointestinal de causa desconocida o en la anemia ferropénica refractaria, es importante considerar BRBNS en el diagnóstico diferencial incluso si no hay síntomas en la piel.
En raras ocasiones, pueden aparecer malformaciones venosas en la órbita, el párpado, la conjuntiva, el iris o la retina, y causar proptosis, ptosis, disminución de la visión o aumento de la presión intraocular. Las lesiones orbitarias también pueden requerir diferenciación de un hemangioma cavernoso en las imágenes.
La principal causa de la BRBNS es una mutación somática activadora en el gen TEK (que codifica la tirosina cinasa del receptor TIE2)2).
El diagnóstico clínico se basa principalmente en combinar las lesiones cutáneas características (nódulos azulados y rojizos, de aspecto gomoso y que se aplastan con la presión) con sangrado gastrointestinal o afectación de otros órganos.
Los hallazgos característicos son espacios llenos de sangre revestidos por una sola capa de células endoteliales, septos fibrosos y calcificación distrófica8). Se observan espacios vasculares dilatados y de pared delgada centrados en la submucosa.
La anemia ferropénica grave es frecuente. Se ha informado un caso con hemoglobina de 1.7 g/dL, ferritina de 2.0 ng/mL y hierro de 16 mg/dL3).
Es importante diferenciarlo de enfermedades similares.
| Nombre de la enfermedad | Puntos diferenciales |
|---|---|
| Enfermedad de Osler-Weber-Rendu | Predominan las telangiectasias y las malformaciones arteriovenosas |
| Síndrome de Klippel-Trenaunay | Tríada de várices, hipertrofia de tejidos blandos e hipertrofia ósea |
| Síndrome de Maffucci | Hemangiomas con encondromas |
| Síndrome de Sturge-Weber | Hemangioma facial, hemangioma leptomeníngeo y glaucoma |
| sarcoma de Kaposi | angiosarcoma relacionado con HHV-8 |
No se ha establecido un tratamiento curativo para BRBNS, y se realiza un tratamiento multidisciplinario según la gravedad de los síntomas y la distribución de las lesiones.
La suplementación con hierro y la transfusión de sangre son la base para manejar la anemia. En algunos casos basta con la observación3)10).
Se han informado los siguientes tratamientos farmacológicos.
| Fármaco | Características y evidencia |
|---|---|
| Sirolimus (inhibidor de mTOR) | Se han informado reducción de las lesiones y control del sangrado, sobre todo en lesiones gastrointestinales y cutáneas1)3)10). |
| Lanreotida (una vez al mes) | Se ha informado que suprime la recurrencia del sangrado durante 7 meses4) |
| Octreotida | Supresión del sangrado mediante la reducción del flujo sanguíneo visceral y efectos antiangiogénicos |
| Otros | Interferón α, beta bloqueadores, vincristina, bevacizumab, talidomida, entre otros10) |
Sirolimus es un inhibidor de la vía PI3K/AKT/mTOR y actúa directamente sobre la principal patogenia molecular del BRBNS. Se ha informado eficacia principalmente en lesiones gastrointestinales y cutáneas, y actualmente se considera la terapia farmacológica más prometedora.
Los análogos de somatostatina (lanreotida, octreotida) suprimen el sangrado mediante la reducción del flujo sanguíneo visceral y efectos antiangiogénicos. Se ha informado que la administración mensual de lanreotida suprimió la recurrencia del sangrado durante 7 meses4).
Para las lesiones gastrointestinales se seleccionan los siguientes tratamientos endoscópicos.
La resección quirúrgica se utiliza para lesiones múltiples o sangrado masivo cuando el tratamiento endoscópico es difícil.
No existe un manejo establecido. En las lesiones orbitarias y conjuntivales, se evalúa si hay alteración visual o aumento de la presión intraocular, y se coordina oftalmología y medicina interna junto con el plan de tratamiento de las lesiones sistémicas.
Sirolimus puede reducir las lesiones y ayudar a controlar el sangrado al inhibir la vía PI3K/AKT/mTOR, que es una alteración molecular clave de BRBNS. Los informes se han acumulado sobre todo en lesiones gastrointestinales y cutáneas. Sin embargo, la dosis y la duración estándar del tratamiento no se han establecido, y su uso requiere supervisión especializada.
La base patológica central de BRBNS es la activación constitutiva del receptor TIE2 causada por mutaciones somáticas activadoras del gen TEK2).
Xing y col. (2025) identificaron mediante análisis de exoma completo una mutación TEK c.596A>C en casos de BRBNS (incluida la doble mutación en cis T1105N-T1106P), y mostraron que la activación constitutiva de la vía PI3K/AKT/mTOR impulsa una angiogénesis anormal2). Además, se ha informado que alrededor del 20% de las malformaciones venosas solitarias involucran mutaciones de PIK3CA.
TIE2 es una tirosina quinasa receptora de las angiopoyetinas (Ang-1, Ang-2) y desempeña una función esencial en el mantenimiento de la homeostasis del endotelio vascular. Las mutaciones de TEK provocan activación de señales independiente del ligando, lo que da lugar a espacios vasculares anormalmente dilatados, de pared delgada y sin músculo liso vascular.
Entre los genes identificados como asociados a BRBNS se encuentran penfigoide de mucosas 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA y TSC22). En particular, las mutaciones de TSC2 actúan como reguladores aguas arriba de la vía mTOR y sugieren la existencia de una base molecular compartida en los casos con esclerosis tuberosa y BRBNS6).
La captura mecánica de plaquetas dentro del hemangioma desencadena una coagulopatía consumptiva crónica. Además, se cree que la DIC progresa cuando se añade un segundo golpe, como la inflamación5).
Jitsuiki et al. (2022) informaron un caso de BRBNS complicado con síndrome de Kasabach-Merritt e insuficiencia cardíaca 5). Presentó un cuadro grave con hemoglobina de 2 g/dL, plaquetas de 107.000, productos de degradación de fibrina > 150 μg/mL y fibrinógeno de 32 mg/dL, y tras el tratamiento la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se recuperó de 30% a 55%. También se confirmó un aneurisma concomitante de la vena de Galeno.
Se cree que los análogos de la somatostatina reducen el sangrado de las lesiones gastrointestinales tanto por un efecto de disminución del flujo sanguíneo esplácnico como por un efecto antiangiogénico4).
La causa principal es una mutación activadora somática en el gen TEK (que codifica el receptor TIE2). La mutación activa de forma constitutiva la vía PI3K/AKT/mTOR y provoca una formación vascular anormal. También se han identificado genes relacionados como penfigoide de las mucosas 9, NOTCH3 y TSC2, lo que sugiere diversidad genética.
Se han acumulado informes de casos y estudios pequeños con sirolimus. Continúa acumulándose conocimiento sobre la dosis, la duración del tratamiento y la prevención de recaídas para estandarizar la terapia con inhibidores de mTOR para el control del sangrado gastrointestinal y la anemia grave2)10).
Xing et al. (2025) realizaron secuenciación del exoma completo en varios casos de BRBNS e identificaron amplias anomalías genéticas más allá de las mutaciones de TEK, incluyendo penfigoide de membranas mucosas 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 y TNFAIP62). A medida que avanza la comprensión de la heterogeneidad genética de BRBNS, se espera su aplicación a la medicina personalizada.
Mithanthaya et al. (2023) plantearon un nuevo problema sobre el riesgo de tromboembolismo venoso en un paciente con BRBNS que presentó hemorragia gastrointestinal a pesar del tratamiento anticoagulante4). En este paciente con más de 200 lesiones en el intestino delgado, la administración mensual de lanreotida fue eficaz para suprimir la recurrencia del sangrado durante 7 meses. El manejo anticoagulante y antitrombótico en BRBNS sigue siendo un tema para estudios futuros.
Se han notificado casos de esclerosis tuberosa asociada con BRBNS6), lo que podría ayudar a orientar estrategias de tratamiento centradas en la vía mTOR.
Lekamalage et al. (2024) informaron un caso en el que la endoscopia intraoperatoria confirmó lesiones de intestino delgado por BRBNS y, tras la inyección de cianoacrilato, se produjo isquemia del intestino delgado por embolia venosa mesentérica9). Se necesita seguir estudiando las indicaciones del tratamiento endoscópico y la seguridad del procedimiento.
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