Blue Rubber Bleb Nevus Sendromu, deri ve iç organlarda, en sık da gastrointestinal სისტემde, çoklu venöz malformasyonlarla (venous malformation, VM) karakterize nadir bir sistemik damar hastalığıdır. Bean sendromu olarak da adlandırılır.
İlk kez 1860 yılında Gascoyen tarafından bildirilmiş, günümüzdeki adını ise 1958 yılında Bean vermiştir.
Epidemiyolojik olarak son derece nadirdir ve literatürde yalnızca yaklaşık 200 ila 350 vaka bildirilmiştir4)10). Tüm ırklarda bildirilmiştir ve cinsiyet açısından belirgin bir fark yoktur4).
Cilt belirtileri doğumdan erken bebeklik dönemine kadar ortaya çıkar ve iç organ lezyonları çoğu zaman erken erişkinlikte belirgin hale gelir. Erişkinlikte tanı alma oranının %4’ten az olduğu bildirilmiştir4). Olguların çoğu sporadiktir, ancak bazı olgularda otozomal dominant kalıtım (9p ilişkisi) bildirilmiştir.
Dünya literatüründe yalnızca yaklaşık 200 ila 350 olgu bildirilmiş, son derece nadir bir hastalıktır. Yetişkinlikte tanı alma oranının %4’ten az olduğu bildirilmiştir ve çoğu bebeklik ya da çocukluk döneminde başlar.
Cilt lezyonları
Görünüm: Mavi-kırmızı renkli, ince duvarlı kistik lezyonlar. Lastik gibi bir yapıları vardır.
Basınca yanıt: Basılınca çöker (boşalır) ve basınç kaldırıldıktan sonra yavaşça yeniden dolar. Bu bulgu tanısal olarak karakteristiktir.
Boyut/sayı: 1–30 mm. 1 lezyondan yüzlerce lezyona kadar değişir. Organ tutulumu sıklığında (120 olgu) cilt %93’tü.
Gastrointestinal lezyonlar
Yaygın yerler: En sık ince bağırsak tutulur. Mide, duodenum ve kolonda da birden fazla lezyon görülebilir.
Endoskopik bulgular: Mavi-mor nodüler lezyonlar. Midede 8, 10 ve 14 mm, duodenumda 15 mm ve kolonda 6–8 mm’lik lezyonlar bildirilmiştir3).
Özel olgular: Deri lezyonu olmadan yalnızca gastrointestinal tutulum gösteren olguların %7’den azında bildirilmiştir4)8).
Oftalmolojik bulgular
Tutulum sıklığı: Göz lezyonları nadirdir, ancak konjonktiva gibi venöz malformasyonlar bildirilmiştir.
Lezyon yerleri: Periorbital bölge, göz kapakları, konjonktiva, iris ve retinanın hemanjiyomları. Konjonktival venöz malformasyon bildirimleri vardır7).
Klinik belirtiler: Proptozis, enoftalmi, ptoz, miyozis, göz içi basıncında artış, subkonjonktival kanama ve orbital kanama. Orbital lezyonlar kavernöz hemanjiyoma benzer görüntüleme bulguları gösterir.
Kasabach-Merritt sendromu: Trombositlerin hemanjiyom içinde hapsolduğu ve yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) gelişen ciddi bir komplikasyondur. Trombositopeni, fibrin yıkım ürünleri (FDP) > 150 μg/mL ve fibrinojen 32 mg/dL’ye ulaşılan, hemoglobin 2 g/dL ile ağır aneminin eşlik ettiği olgular bildirilmiştir5).
Evet, olabilir. Cilt lezyonu olmadan yalnızca gastrointestinal tutulum gösteren az sayıda olgu bildirilmiştir. Nedeni açıklanamayan gastrointestinal kanama veya tedaviye dirençli demir eksikliği anemisinde, cilt bulguları olmasa bile BRBNS’yi ayırıcı tanıda düşünmek önemlidir.
Nadiren, orbita, göz kapağı, konjonktiva, iris veya retinada venöz malformasyonlar oluşabilir ve göz küresinin öne çıkması, göz kapağı düşüklüğü, görme azalması veya göz içi basınç artışıyla ortaya çıkabilir. Orbital lezyonların görüntülemede kavernöz hemanjiyomdan ayırt edilmesi de gerekebilir.
BRBNS’nin temel nedeni, TEK geninde (TIE2 reseptör tirozin kinazını kodlayan) somatik aktive edici bir mutasyondur2).
Tanı, karakteristik deri lezyonlarının (mavimsi kırmızı, lastik gibi, basmakla sönen nodüller) gastrointestinal kanama veya diğer organ tutulumu ile birlikte değerlendirilmesine dayanır.
Karakteristik bulgular; tek bir endotelyal hücre tabakasıyla döşeli, kanla dolu boşluklar, fibröz septalar ve distrofik kalsifikasyondur8). Submukozada yerleşen, genişlemiş ince duvarlı vasküler boşluklar görülür.
Ciddi demir eksikliği anemisi sık görülür. Hemoglobin 1,7 g/dL, ferritin 2,0 ng/mL ve demir 16 mg/dL olan bir olgu bildirilmiştir3).
Benzer hastalıklardan ayırt etmek önemlidir.
| Hastalık adı | Ayırıcı noktalar |
|---|---|
| Osler-Weber-Rendu hastalığı | Başlıca telenjiektaziler ve arteriovenöz malformasyonlar görülür |
| Klippel-Trenaunay sendromu | Varisler, yumuşak doku büyümesi ve kemik büyümesinden oluşan üçlü |
| Maffucci sendromu | Kondromlarla birlikte hemanjiyomlar |
| Sturge-Weber sendromu | Yüz hemanjiyomu, leptomeningeal hemanjiyom ve glokom |
| Kaposi sarkomu | HHV-8 ile ilişkili anjiyosarkom |
BRBNS için kür sağlayan bir tedavi belirlenmemiştir ve semptomların şiddetine ile lezyonların dağılımına göre çok disiplinli tedavi uygulanır.
Demir desteği ve kan transfüzyonu, anemi yönetiminin temelini oluşturur. Bazı olgular yalnızca izlemle yönetilebilir3)10).
Aşağıdaki ilaç tedavileri bildirilmiştir.
| İlaç | Özellikler ve kanıtlar |
|---|---|
| Sirolimus (mTOR inhibitörü) | Özellikle gastrointestinal ve deri lezyonlarında lezyonların küçülmesi ve kanamanın azalması bildirilmiştir1)3)10). |
| Lanreotid (ayda bir) | 7 ay boyunca kanamanın tekrarlamasını baskıladığı bildirilmiştir4) |
| Oktreotid | Viskeral kan akımını azaltarak ve anti-anjiyojenik etkiyle kanamayı baskılama |
| Diğer | İnterferon α, beta blokerler, vinkristin, bevacizumab, talidomid vb.10) |
Sirolimus, PI3K/AKT/mTOR yolunun bir inhibitörüdür ve BRBNS’nin temel moleküler patogenezine doğrudan etki eder. Etkinliği özellikle gastrointestinal ve deri lezyonlarında bildirilmiştir ve günümüzde en umut verici ilaç tedavisi olarak kabul edilmektedir.
Somatostatin analogları (lanreotid, oktreotid), visseral kan akımını azaltarak ve anti-anjiyojenik etkiyle kanamayı baskılar. Lanreotidin ayda bir uygulanmasının 7 ay boyunca kanamanın tekrarlamasını baskıladığı bildirilmiştir4).
Gastrointestinal lezyonlar için aşağıdaki endoskopik tedaviler seçilir.
Endoskopik tedavinin zor olduğu çoklu lezyonlar veya masif kanamada cerrahi rezeksiyon uygulanır.
Yerleşmiş bir yönetim yoktur. Orbital ve konjonktival lezyonlarda görme bozukluğu veya göz içi basınç artışı olup olmadığı değerlendirilir ve sistemik lezyonların tedavi planıyla birlikte göz hastalıkları ve dahiliye iş birliği yapar.
Sirolimus, BRBNS’nin temel moleküler bozukluğu olan PI3K/AKT/mTOR yolunu inhibe ederek lezyonları küçültebilir ve kanamayı azaltmaya yardımcı olabilir. Bildirimler özellikle gastrointestinal ve deri lezyonlarında birikmiştir. Ancak standart doz ve tedavi süresi belirlenmemiştir ve uzman gözetiminde kullanılmalıdır.
BRBNS’nin temel patolojisi, TEK genindeki somatik aktive edici mutasyonların neden olduğu TIE2 reseptörünün sürekli aktivasyonudur2).
Xing ve ark. (2025), tam ekzom analiziyle BRBNS olgularında TEK c.596A>C mutasyonunu, T1105N-T1106P çift cis mutasyonu da dahil olmak üzere, tanımladı ve PI3K/AKT/mTOR yolunun sürekli aktivasyonunun anormal anjiyogenezi tetiklediğini gösterdi2). Ayrıca, tekil venöz malformasyonların yaklaşık %20’sinde PIK3CA mutasyonlarının rol aldığı bildirilmiştir.
TIE2, anjiyopoietinlerin (Ang-1, Ang-2) bir reseptör tirozin kinazıdır ve damar endoteli homeostazının sürdürülmesinde temel rol oynar. TEK mutasyonları, liganttan bağımsız sinyal aktivasyonuna yol açarak damar düz kası olmayan, anormal derecede genişlemiş ve ince duvarlı damar boşluklarının oluşmasına neden olur.
BRBNS ile ilişkili olduğu belirlenen genler arasında mukoz membran pemfigoid 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA ve TSC2 yer alır2). Özellikle TSC2 mutasyonları mTOR yolunun yukarı düzenleyicisidir ve tüberoskleroz ile BRBNS’nin birlikte görüldüğü olgularda ortak bir moleküler patoloji bulunduğunu düşündürür6).
Hemanjiyom içinde trombositlerin mekanik olarak tutulması kronik tüketim koagülopatisini başlatır. Ayrıca iltihap gibi bir second hit eklendiğinde DIC’nin ilerlediği düşünülmektedir5).
Jitsuiki ve ark. (2022), Kasabach-Merritt sendromu ve kalp yetmezliği ile komplike bir BRBNS olgusu bildirdi 5). Hemoglobin 2 g/dL, trombosit 107.000, fibrin yıkım ürünleri > 150 μg/mL ve fibrinojen 32 mg/dL ile ağır bir tablo vardı; tedavi sonrası sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %30’dan %55’e düzeldi. Eşlik eden Galen veni anevrizması da doğrulandı.
Somatostatin analoglarının, hem splanknik kan akımını azaltıcı etkileri hem de anti-anjiyojenik etkileri yoluyla gastrointestinal lezyonlardan kaynaklanan kanamayı azalttığı düşünülmektedir4).
Başlıca neden, TEK geninde (TIE2 reseptörünü kodlayan) somatik aktive edici bir mutasyondur. Bu mutasyon PI3K/AKT/mTOR yolunu sürekli etkinleştirir ve anormal damar oluşumuna yol açar. İlişkili genler olarak mukoza pemfigoidi 9, NOTCH3 ve TSC2 de tanımlanmıştır; bu da genetik çeşitliliği düşündürür.
Sirolimus kullanılan olgu bildirimleri ve küçük çalışmalar birikmektedir. Gastrointestinal kanama ve ağır aneminin kontrolü için mTOR inhibitörü tedavisinin standardizasyonuna yönelik olarak doz, tedavi süresi ve nüksün önlenmesi hakkındaki bilgiler birikmeye devam etmektedir2)10).
Xing ve ark. (2025), birkaç BRBNS olgusunda tüm ekzom dizilemesi yaptı ve TEK mutasyonlarının yanı sıra mukoz membran pemfigoidi 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 ve TNFAIP6 dahil olmak üzere geniş genetik anormallikler saptadı2). BRBNS’nin genetik heterojenliğine ilişkin anlayış derinleştikçe, bunun kişiselleştirilmiş tıpta kullanılması beklenmektedir.
Mithanthaya ve ark. (2023), antikoagülan tedaviye rağmen gastrointestinal kanama gelişen bir BRBNS hastasında venöz tromboembolizm riski konusunda yeni bir sorun ortaya koydu4). İnce bağırsakta 200’den fazla lezyonu olan bu hastada, ayda bir lanreotid verilmesi 7 ay boyunca tekrarlayan kanamayı baskılamada etkili oldu. BRBNS’de antikoagülan ve antitrombotik yönetim, gelecekteki araştırmaların konusudur.
Tüberöz skleroz ve BRBNS’nin birlikte görüldüğü olgular bildirilmiştir6), bu da mTOR yolunu hedefleyen tedavi stratejilerinin değerlendirilmesine katkı sağlayabilir.
Lekamalage ve ark. (2024), intraoperatif endoskopinin BRBNS ince bağırsak lezyonlarını doğruladığı ve siyanoakrilat enjeksiyonundan sonra mezenterik venöz emboliye bağlı ince bağırsak iskemisinin geliştiği bir olguyu bildirdi9). Endoskopik tedavinin endikasyonları ve işlemin güvenliği konusunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
