Синдром Blue Rubber Bleb Nevus — это редкое системное сосудистое заболевание, характеризующееся множественными венозными мальформациями (venous malformation, VM) кожи и внутренних органов, чаще всего желудочно-кишечного тракта. Его также называют синдромом Бина.
Впервые его описал Gascoyen в 1860 году, а Bean дал ему современное название в 1958 году.
С эпидемиологической точки зрения это заболевание крайне редкое: в литературе сообщается лишь примерно о 200–350 случаях4)10). Оно описано у представителей всех рас, без явной половой предрасположенности4).
Кожные симптомы становятся заметны с рождения до раннего детства, а поражения внутренних органов часто проявляются в раннем взрослом возрасте. Доля диагнозов, установленных во взрослом возрасте, по сообщениям, составляет менее 4%4). Большинство случаев спорадические, но для некоторых сообщалось об аутосомно-доминантном наследовании (сцепление с 9p).
Это крайне редкое заболевание: в мировой литературе описано лишь около 200–350 случаев. Сообщается, что менее 4% случаев диагностируются во взрослом возрасте, а большинство начинается в младенчестве или детстве.
Кожные поражения
Внешний вид: синевато-красные кистозные поражения с тонкой стенкой. Имеют резиноподобную консистенцию.
Реакция на сдавление: при надавливании спадаются (опорожняются) и медленно снова наполняются после снятия давления. Этот признак диагностически характерен.
Размер и количество: 1–30 мм. От 1 очага до сотен. По частоте поражения органов (120 случаев) кожа была поражена в 93%.
Желудочно-кишечные поражения
Наиболее частые локализации: Чаще всего поражается тонкая кишка. Множественные очаги также могут быть в желудке, двенадцатиперстной кишке и толстой кишке.
Эндоскопическая картина: Узловые очаги синевато-фиолетового цвета. Сообщалось об очагах 8, 10 и 14 мм в желудке, 15 мм в двенадцатиперстной кишке и 6–8 мм в толстой кишке3).
Особые случаи: Изолированная форма с поражением только желудочно-кишечного тракта без кожных очагов описана менее чем в 7% случаев4)8).
Офтальмологические признаки
Частота поражения: Поражение глаз встречается редко, но сообщались венозные мальформации, в том числе конъюнктивы.
Локализация очагов: Гемангиомы в окологлазничной области, на веках, конъюнктиве, радужке и сетчатке. Есть сообщения о конъюнктивальных венозных мальформациях7).
Клинические симптомы: Экзофтальм, энофтальм, птоз, миоз, повышение внутриглазного давления, субконъюнктивальное кровоизлияние и кровоизлияние в орбиту. Орбитальные очаги на изображениях выглядят как кавернозная гемангиома.
Синдром Касабаха—Мерритт: Тяжелое осложнение, при котором тромбоциты задерживаются в гемангиоме и развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC). Сообщались случаи, когда развивались тромбоцитопения, продукты распада фибрина (FDP) > 150 мкг/мл и фибриноген 32 мг/дл, с тяжелой анемией при гемоглобине 2 г/дл5).
Да, это возможно. Описано небольшое число случаев изолированного поражения желудочно-кишечного тракта без кожных очагов. При необъяснимом желудочно-кишечном кровотечении или рефрактерной железодефицитной анемии важно рассматривать BRBNS в дифференциальном диагнозе даже при отсутствии кожных симптомов.
Редко венозные мальформации могут возникать в орбите, на веке, конъюнктиве, радужке или сетчатке и проявляться пучеглазием, птозом, снижением зрения или повышением внутриглазного давления. Орбитальные поражения на снимках иногда также нужно отличать от кавернозной гемангиомы.
Основная причина BRBNS — соматическая активирующая мутация в гене TEK (который кодирует рецепторную тирозинкиназу TIE2)2).
Основой является клинический диагноз, при котором характерные кожные поражения (сине-красные, резиноподобные узелки, спадающиеся при надавливании) сочетаются с желудочно-кишечным кровотечением или поражением других органов.
Характерными признаками являются заполненные кровью полости, выстланные одним слоем эндотелиальных клеток, фиброзные перегородки и дистрофическое обызвествление8). Видны расширенные тонкостенные сосудистые полости, расположенные преимущественно в подслизистом слое.
Тяжёлая железодефицитная анемия встречается часто. Сообщался случай с гемоглобином 1,7 g/dL, ферритином 2,0 ng/mL и железом 16 mg/dL3).
Важно отличать это от сходных заболеваний.
| Название болезни | Отличительные признаки |
|---|---|
| Болезнь Ослера — Вебера — Ренду | Преобладают телеангиэктазии и артериовенозные мальформации |
| Синдром Клиппеля — Треноне | Триада: варикозное расширение вен, гипертрофия мягких тканей и костей |
| Синдром Маффуччи | Гемангиомы с энхондромами |
| Синдром Стерджа — Вебера | Лицевая гемангиома, лептоменингеальная гемангиома и глаукома |
| саркома Капоши | ангиосаркома, связанная с HHV-8 |
Излечивающее лечение для BRBNS не установлено, и проводится многопрофильное лечение в зависимости от выраженности симптомов и распространения поражений.
Основой ведения анемии являются препараты железа и переливание крови. В некоторых случаях достаточно только наблюдения3)10).
Сообщалось о следующих лекарственных методах лечения.
| Препарат | Особенности и доказательства |
|---|---|
| Сиролимус (ингибитор mTOR) | Сообщалось об уменьшении очагов и снижении кровотечений, главным образом при поражениях желудочно-кишечного тракта и кожи1)3)10). |
| Ланреотид (1 раз в месяц) | Сообщалось о подавлении повторного кровотечения в течение 7 месяцев4) |
| Октреотид | Снижение кровотечения за счет уменьшения висцерального кровотока и антиангиогенного действия |
| Другое | Интерферон α, бета-блокаторы, винкристин, бевацизумаб, талидомид и др.10) |
Сиролимус — ингибитор пути PI3K/AKT/mTOR, который напрямую воздействует на основную молекулярную патогенез BRBNS. Сообщается об эффективности главным образом при поражениях желудочно-кишечного тракта и кожи, и в настоящее время он считается наиболее перспективной лекарственной терапией.
Аналоги соматостатина (ланреотид, октреотид) подавляют кровотечение за счет уменьшения висцерального кровотока и антиангиогенного действия. Сообщалось, что ежемесячное введение ланреотида подавляло повторное кровотечение в течение 7 месяцев4).
При поражениях желудочно-кишечного тракта выбирают следующие эндоскопические методы лечения.
Хирургическая резекция применяется при множественных очагах или массивном кровотечении, когда эндоскопическое лечение затруднено.
Установленного метода ведения нет. При поражениях орбиты и конъюнктивы оценивают наличие нарушения зрения или повышения внутриглазного давления, а офтальмологи и терапевты действуют совместно с планом лечения системных поражений.
Сиролимус может уменьшать очаги и помогать контролировать кровотечение за счет ингибирования сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, который является ключевым молекулярным нарушением при BRBNS. Сообщений о его применении больше всего касается поражений желудочно-кишечного тракта и кожи. Однако стандартная доза и длительность лечения не установлены, и препарат следует применять под наблюдением специалиста.
Основой патологии BRBNS является конститутивная активация рецептора TIE2, вызванная соматическими активирующими мутациями гена TEK2).
Xing и соавт. (2025) с помощью анализа полного экзома выявили мутацию TEK c.596A>C в случаях BRBNS, включая двойную цис-мутацию T1105N-T1106P, и показали, что конститутивная активация пути PI3K/AKT/mTOR запускает аномальный ангиогенез2). Кроме того, сообщалось, что примерно в 20% единичных венозных мальформаций участвуют мутации PIK3CA.
TIE2 — это рецепторная тирозинкиназа для ангиопоэтинов (Ang-1, Ang-2), играющая важную роль в поддержании гомеостаза сосудистого эндотелия. Мутации TEK вызывают активацию сигнала независимо от лиганда, что приводит к образованию аномально расширенных, тонкостенных сосудистых полостей без гладкомышечного слоя.
К генам, идентифицированным как связанным с BRBNS, относятся слизистая мембранная пемфигоидная 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA и TSC22). В частности, мутации TSC2 являются вышестоящими регуляторами пути mTOR и указывают на наличие общей молекулярной патологии в случаях сочетания туберозного склероза и BRBNS6).
Механическое захватывание тромбоцитов внутри гемангиомы запускает хроническую потребительную коагулопатию. Кроме того, считается, что DIC прогрессирует, когда добавляется второй удар, например воспаление5).
Jitsuiki и соавт. (2022) сообщили о случае BRBNS, осложнённом синдромом Казабаха — Мерритта и сердечной недостаточностью 5). Состояние было тяжёлым: гемоглобин 2 g/dL, тромбоциты 107 000, продукты распада фибрина > 150 μg/mL и фибриноген 32 mg/dL; после лечения фракция выброса левого желудочка восстановилась с 30% до 55%. Также было подтверждено сопутствующее аневризматическое расширение вены Галена.
Считается, что аналоги соматостатина уменьшают кровотечение из поражений ЖКТ как за счёт снижения висцерального кровотока, так и за счёт антиангиогенного эффекта4).
Основная причина — соматическая активирующая мутация в гене TEK (кодирующем рецептор TIE2). Эта мутация конститутивно активирует путь PI3K/AKT/mTOR и приводит к аномальному образованию сосудов. Также были выявлены связанные гены, такие как пемфигоид слизистых 9, NOTCH3 и TSC2, что указывает на генетическое разнообразие.
Скапливаются сообщения о случаях и небольшие исследования с использованием сиролимуса. Продолжают накапливаться данные о дозе, длительности лечения и профилактике рецидивов, чтобы стандартизировать терапию ингибиторами mTOR для контроля желудочно-кишечного кровотечения и тяжёлой анемии2)10).
Xing и соавт. (2025) провели секвенирование всего экзома у нескольких случаев BRBNS и выявили широкие генетические аномалии помимо мутаций TEK, включая пемфигоид слизистых оболочек 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 и TNFAIP62). По мере углубления понимания генетической гетерогенности BRBNS ожидается применение этих данных в персонализированной медицине.
Mithanthaya и соавт. (2023) подняли новую проблему риска венозной тромбоэмболии у пациента с BRBNS, у которого возникло желудочно-кишечное кровотечение несмотря на антикоагулянтную терапию4). У этого пациента с более чем 200 поражениями тонкой кишки ежемесячное введение ланреотида оказалось эффективным в подавлении повторных кровотечений в течение 7 месяцев. Антикоагулянтное и антитромботическое ведение при BRBNS остается предметом дальнейшего изучения.
Сообщалось о случаях сочетания туберозного склероза и BRBNS6), что может помочь в разработке лечебных стратегий, ориентированных на путь mTOR.
Lekamalage и соавт. (2024) сообщили о случае, в котором интраоперационная эндоскопия подтвердила поражения тонкой кишки при BRBNS, а после инъекции цианоакрилата возникла ишемия тонкой кишки вследствие мезентериальной венозной эмболии9). Необходимы дальнейшие исследования показаний к эндоскопическому лечению и безопасности процедуры.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
