Hội chứng Blue Rubber Bleb Nevus là một bệnh mạch máu toàn thân hiếm gặp, đặc trưng bởi nhiều dị dạng tĩnh mạch (venous malformation, VM) ở da và các cơ quan nội tạng, thường gặp nhất là đường tiêu hóa. Bệnh còn được gọi là hội chứng Bean.
Bệnh được Gascoyen báo cáo lần đầu vào năm 1860, và Bean đặt tên như hiện nay vào năm 1958.
Về mặt dịch tễ học, bệnh cực kỳ hiếm, chỉ khoảng 200 đến 350 ca được báo cáo trong y văn4)10). Bệnh đã được ghi nhận ở mọi chủng tộc, không có khác biệt rõ ràng giữa nam và nữ4).
Triệu chứng da thường xuất hiện từ khi sinh đến giai đoạn sơ sinh sớm, còn tổn thương tạng thường rõ hơn ở đầu tuổi trưởng thành. Tỷ lệ được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành được báo cáo là dưới 4%4). Đa số là trường hợp lẻ tẻ, nhưng một số trường hợp đã được báo cáo có di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (liên kết 9p).
Đây là một bệnh cực kỳ hiếm, chỉ có khoảng 200 đến 350 trường hợp được báo cáo trong y văn thế giới. Tỷ lệ được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành được báo cáo là dưới 4%, và đa số khởi phát ở giai đoạn nhũ nhi hoặc thời thơ ấu.
Tổn thương da
Hình dạng: Tổn thương dạng nang thành mỏng, màu xanh đỏ. Có cảm giác giống cao su.
Phản ứng khi ấn: Xẹp xuống (rỗng đi) khi ấn và đầy lại từ từ sau khi bỏ lực ấn. Dấu hiệu này đặc trưng về mặt chẩn đoán.
Kích thước/số lượng: 1–30 mm. Dao động từ 1 tổn thương đến hàng trăm tổn thương. Trong tần suất tổn thương cơ quan (120 ca), da chiếm 93%.
Tổn thương đường tiêu hóa
Vị trí hay gặp: Ruột non là nơi thường gặp nhất. Các tổn thương cũng có thể xuất hiện nhiều ở dạ dày, tá tràng và đại tràng.
Hình ảnh nội soi: Các tổn thương dạng nốt màu xanh tím. Đã báo cáo các tổn thương 8, 10 và 14 mm ở dạ dày, 15 mm ở tá tràng, và 6–8 mm ở đại tràng3).
Trường hợp đặc biệt: Dạng khu trú ở đường tiêu hóa không có tổn thương da đã được báo cáo ở dưới 7% trường hợp4)8).
Dấu hiệu nhãn khoa
Tần suất tổn thương: Tổn thương mắt hiếm gặp, nhưng đã ghi nhận dị dạng tĩnh mạch như ở kết mạc.
Vị trí tổn thương: U máu ở vùng quanh hốc mắt, mi mắt, kết mạc, mống mắt và võng mạc. Có báo cáo về dị dạng tĩnh mạch kết mạc7).
Triệu chứng lâm sàng: Lồi mắt, lõm mắt, sụp mi, co đồng tử, tăng nhãn áp, xuất huyết dưới kết mạc và xuất huyết trong hốc mắt. Tổn thương hốc mắt có hình ảnh học tương tự u máu hang.
Hội chứng Kasabach-Merritt: Biến chứng nặng khi tiểu cầu bị giữ lại trong u máu và xảy ra đông máu nội mạch lan tỏa (DIC). Đã có báo cáo các ca với giảm tiểu cầu, sản phẩm thoái giáng fibrin (FDP) > 150 μg/mL, fibrinogen 32 mg/dL, kèm thiếu máu nặng với hemoglobin 2 g/dL5).
Có thể. Đã có một số ít báo cáo về dạng khu trú ở đường tiêu hóa không có tổn thương da. Trong chảy máu tiêu hóa không rõ nguyên nhân hoặc thiếu máu thiếu sắt kháng trị, điều quan trọng là phải nghĩ đến BRBNS trong chẩn đoán phân biệt ngay cả khi không có triệu chứng ở da.
Hiếm khi, các dị dạng tĩnh mạch có thể xuất hiện ở hốc mắt, mí mắt, kết mạc, mống mắt hoặc võng mạc và có thể gây lồi mắt, sụp mi, giảm thị lực hoặc tăng nhãn áp. Tổn thương hốc mắt cũng có thể cần được phân biệt với u mạch máu thể hang trên hình ảnh học.
Nguyên nhân chính của BRBNS là đột biến hoạt hóa soma ở gen TEK (gen mã hóa tyrosine kinase thụ thể TIE2)2).
Chẩn đoán chủ yếu dựa trên việc kết hợp các tổn thương da điển hình (các nốt màu xanh đỏ, mềm như cao su và xẹp xuống khi ấn) với xuất huyết tiêu hóa hoặc tổn thương các cơ quan khác.
Các hình ảnh điển hình là những khoang chứa máu được lót bởi một lớp tế bào nội mô, các vách xơ và vôi hóa loạn dưỡng8). Có thể thấy các khoang mạch máu giãn rộng, thành mỏng, tập trung ở lớp dưới niêm mạc.
Thiếu máu thiếu sắt nặng thường gặp. Đã có báo cáo về một trường hợp có hemoglobin 1,7 g/dL, ferritin 2,0 ng/mL và sắt 16 mg/dL3).
Cần phân biệt với các bệnh tương tự.
| Tên bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Bệnh Osler-Weber-Rendu | Chủ yếu là giãn mao mạch và dị dạng động-tĩnh mạch |
| Hội chứng Klippel-Trenaunay | Bộ ba giãn tĩnh mạch, phì đại mô mềm và phì đại xương |
| Hội chứng Maffucci | U máu kèm u sụn nội |
| Hội chứng Sturge-Weber | U máu vùng mặt, u máu màng não mềm và glôcôm |
| sarcoma Kaposi | angiosarcoma liên quan đến HHV-8 |
Hiện chưa có phương pháp điều trị khỏi cho BRBNS, và việc điều trị đa chuyên khoa được thực hiện tùy theo mức độ triệu chứng và phân bố tổn thương.
Bổ sung sắt và truyền máu là nền tảng trong kiểm soát thiếu máu. Một số trường hợp chỉ cần theo dõi3)10).
Đã có báo cáo về các phương pháp điều trị bằng thuốc sau.
| Thuốc | Đặc điểm và bằng chứng |
|---|---|
| Sirolimus (thuốc ức chế mTOR) | Có báo cáo về việc giảm kích thước tổn thương và giảm chảy máu, chủ yếu ở tổn thương tiêu hóa và da1)3)10). |
| Lanreotide (mỗi tháng một lần) | Được báo cáo là ức chế tái phát chảy máu trong 7 tháng4) |
| Octreotide | Ức chế chảy máu thông qua giảm lưu lượng máu tạng và tác dụng chống tạo mạch |
| Khác | Interferon α, thuốc chẹn beta, vincristin, bevacizumab, thalidomide, v.v.10) |
Sirolimus là chất ức chế con đường PI3K/AKT/mTOR và tác động trực tiếp lên cơ chế bệnh sinh phân tử chính của BRBNS. Hiệu quả đã được báo cáo chủ yếu ở các tổn thương đường tiêu hóa và da, và hiện được xem là liệu pháp thuốc hứa hẹn nhất.
Các chất tương tự somatostatin (lanreotide, octreotide) ức chế chảy máu thông qua giảm lưu lượng máu tạng và tác dụng chống tạo mạch. Đã có báo cáo rằng dùng lanreotide mỗi tháng một lần có thể ức chế tái phát chảy máu trong 7 tháng4).
Đối với các tổn thương đường tiêu hóa, lựa chọn các điều trị nội soi sau.
Cắt bỏ phẫu thuật được áp dụng cho các tổn thương nhiều ổ hoặc chảy máu nhiều khi điều trị nội soi khó thực hiện.
Chưa có phương pháp quản lý chuẩn. Với tổn thương hốc mắt và kết mạc, cần đánh giá có suy giảm thị lực hoặc tăng nhãn áp hay không, và phối hợp giữa nhãn khoa và nội khoa cùng với kế hoạch điều trị các tổn thương toàn thân.
Sirolimus có thể giúp làm giảm tổn thương và kiểm soát chảy máu bằng cách ức chế con đường PI3K/AKT/mTOR, vốn là bất thường phân tử chủ yếu trong BRBNS. Các báo cáo chủ yếu tập trung vào tổn thương đường tiêu hóa và da. Tuy nhiên, liều dùng và thời gian điều trị chuẩn vẫn chưa được xác lập, và cần sử dụng dưới sự theo dõi của chuyên khoa.
Bệnh lý cốt lõi của BRBNS là sự hoạt hóa thường trực của thụ thể TIE2 do các đột biến hoạt hóa ở tế bào soma của gen TEK2).
Xing và cộng sự (2025) đã xác định đột biến TEK c.596A>C trong các trường hợp BRBNS bằng phân tích toàn bộ exome, bao gồm đột biến cis kép T1105N-T1106P, và cho thấy sự hoạt hóa thường trực của con đường PI3K/AKT/mTOR thúc đẩy tạo mạch máu bất thường2). Ngoài ra, khoảng 20% dị dạng tĩnh mạch đơn lẻ được báo cáo là có liên quan đến đột biến PIK3CA.
TIE2 là một thụ thể tyrosine kinase của angiopoietin (Ang-1, Ang-2) và giữ vai trò thiết yếu trong duy trì hằng định nội mô mạch máu. Đột biến TEK gây hoạt hóa tín hiệu không phụ thuộc ligand, dẫn đến hình thành các khoang mạch giãn bất thường, thành mỏng và thiếu cơ trơn mạch máu.
Các gen được xác định là có liên quan đến BRBNS bao gồm pemphigoid niêm mạc 9, NOTCH3, CCM2, PDGFRA và TSC22). Đặc biệt, đột biến TSC2 là yếu tố điều hòa thượng nguồn của con đường mTOR và gợi ý sự tồn tại của một bệnh lý phân tử chung trong các trường hợp đồng mắc xơ cứng củ và BRBNS6).
Sự giữ lại cơ học của tiểu cầu trong u máu khởi phát rối loạn đông máu tiêu thụ mạn tính. Ngoài ra, người ta cho rằng DIC tiến triển khi có thêm một “second hit” như tình trạng viêm5).
Jitsuiki và cộng sự (2022) đã báo cáo một ca BRBNS biến chứng bởi hội chứng Kasabach-Merritt và suy tim 5). Bệnh nhân ở tình trạng nặng với hemoglobin 2 g/dL, tiểu cầu 107,000, sản phẩm thoái giáng fibrin > 150 μg/mL, fibrinogen 32 mg/dL, và sau điều trị, phân suất tống máu thất trái hồi phục từ 30% lên 55%. Cũng xác nhận có phình mạch tĩnh mạch Galen đi kèm.
Các chất tương tự somatostatin được cho là giúp giảm chảy máu từ các tổn thương đường tiêu hóa nhờ cả tác dụng làm giảm lưu lượng máu tạng và tác dụng chống tạo mạch4).
Nguyên nhân chính là đột biến hoạt hóa soma ở gen TEK (mã hóa thụ thể TIE2). Đột biến này làm hoạt hóa liên tục con đường PI3K/AKT/mTOR và gây hình thành mạch máu bất thường. Các gen liên quan như pemphigoid niêm mạc 9, NOTCH3 và TSC2 cũng đã được xác định, cho thấy tính đa dạng di truyền.
Các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu nhỏ dùng sirolimus đang ngày càng tích lũy. Kiến thức về liều dùng, thời gian điều trị và phòng ngừa tái phát tiếp tục được tích lũy nhằm chuẩn hóa liệu pháp ức chế mTOR để kiểm soát chảy máu đường tiêu hóa và thiếu máu nặng2)10).
Xing và cộng sự (2025) đã thực hiện giải trình tự toàn bộ exome ở nhiều ca BRBNS và xác định các bất thường di truyền rộng ngoài đột biến TEK, bao gồm pemphigoid niêm mạc 9, NOTCH3, PRSS1, PDGFRA, CCM2 và TNFAIP62). Khi hiểu biết về tính không đồng nhất di truyền của BRBNS ngày càng sâu hơn, việc ứng dụng vào y học cá thể hóa được kỳ vọng.
Mithanthaya và cộng sự (2023) đã nêu ra một vấn đề mới về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân BRBNS bị chảy máu tiêu hóa dù đang điều trị chống đông4). Ở bệnh nhân này, với hơn 200 tổn thương ở ruột non, tiêm lanreotide mỗi tháng một lần có hiệu quả ức chế chảy máu tái phát trong 7 tháng. Việc dùng thuốc chống đông và chống huyết khối trong BRBNS vẫn là vấn đề cần nghiên cứu tiếp.
Đã có báo cáo về các trường hợp xơ cứng củ đi kèm BRBNS6), điều này có thể giúp định hướng các chiến lược điều trị tập trung vào con đường mTOR.
Lekamalage và cộng sự (2024) đã báo cáo một trường hợp trong đó nội soi trong mổ xác nhận các tổn thương ruột non do BRBNS, và sau khi tiêm cyanoacrylate đã xảy ra thiếu máu ruột non do thuyên tắc tĩnh mạch mạc treo9). Cần nghiên cứu thêm về chỉ định điều trị nội soi và độ an toàn của thủ thuật.
Yuan D, Xie Y, Liang Q.. Blue rubber bleb nevus syndrome: A case report and literature review. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(10):1706-1710. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240163. PMID:40074320; PMCID:PMC11897967.
Yueyi Xing, Han Liu, Hua Liu, Xueli Ding, Xue Jing. Genetic mutation and blue rubber bleb nevus syndrome: case reports and literature review. Front. Genet. 2025;16. doi:10.3389/fgene.2025.1516562.
Zoilo K. Suarez, Daniel Castaneda, Adalberto Gonzalez, Fernando J. Castro, Tolga Erim. Endoscopic and Surgical Management of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome. ACG Case Rep J. 2022;9(10):e00890. doi:10.14309/crj.0000000000000890.
Mithanthaya A, Ismail AGM, et al. BRBNS in a patient on anticoagulation. BMJ Case Rep. 2023;16:e256702.
Kei Jitsuiki, Michika Hamada, Soichiro Ota, Ken-ichi Muramatsu, Youichi Yanagawa. A Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome With Kasabach-Merritt Syndrome and Heart Failure. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.25589.
Alreefi H, AlKhateeb M. BRBNS associated with TSC and CNS involvement. Neurosciences. 2021;26(2):207-211.
Nagahama M, Chigusa Y, et al. Delivery management of pregnant blue rubber bleb nevus syndrome patients: a case report and literature review. Nagoya J Med Sci. 2024;86(3):507-513. PMID: 39355358. PMCID: PMC11439602. doi:10.18999/nagjms.86.3.507.
Reddy YK, Bayoumi M, et al. Isolated gastrointestinal BRBNS. Transl Gastroenterol Hepatol. 2022;7:12.
Binura Buwaneka Wijesinghe Lekamalage, Lucinda Duncan-Were, John Llewelyn, David McGouran, Daniel Mafi, Barnaby Smith, Jeremy Rossaak. Intraoperative Enteroscopy: A Rare Case of Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome and a Rare Complication of Cyanoacrylate Glue. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.58655.
Chen LC, Yeung CY, et al. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (BRBNS): A Rare Cause of Refractory Anemia in Children. Children (Basel). 2023;10(1):3. PMID: 36670554. PMCID: PMC9856356. doi:10.3390/children10010003.
