發育不良痣綜合徵

一目了然的重點

1. 什麼是異形成母斑症候群？

異形成母斑症候群（DNS）是一種以多發非典型黑色素細胞痣為特徵的疾病，並伴有皮膚和潛在眼部黑色素瘤風險增加。它可以散發發生，也可以作為家族性非典型多發痣黑色素瘤（FAMMM）症候群，以常染色體顯性遺傳方式出現。

葡萄膜黑色素瘤是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤，年發生率約為每百萬人 5 例。異型痣症候群患者發生皮膚黑色素瘤的風險可高達一般族群的 150 倍³⁾。

異型痣本身通常是良性病灶，但一般認為它更像是黑色素瘤易感性增加的標記，而不是直接前驅病灶。大多數黑色素瘤不是由既有的非典型痣發展而來，而是 de novo（新發）出現。

Q 異型痣都會惡性化嗎？

不會。大多數異型痣仍然是良性的。許多黑色素瘤是 de novo 發生，而不是由既有痣發展而來。不過，由於異型痣症候群患者發生黑色素瘤的風險明顯升高（最高可達 150 倍）³⁾，因此定期進行皮膚和眼科檢查非常重要。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

異型痣本身通常沒有症狀。下列變化可能提示惡性轉化。

既有病灶的變化：大小、形狀或顏色的變化。
快速增大：出現新的病灶。
出血和潰瘍形成：病灶出血或結痂。
搔癢和疼痛：雖然少見，但可能是惡性轉化的訊號。

在葡萄膜黑色素瘤中，可能出現視力模糊、光視症和飛蚊症，但早期常常沒有症狀。

臨床表現（醫師在檢查中確認的所見）

發育不良痣的特徵

以 ABCDE 標準評估。

A（不對稱）：形態左右不對稱。
B（邊界不規則）：邊緣鋸齒狀且不清楚。
C（顏色多樣）：多種顏色（棕色、黑色、紅色、白色）混雜。
D（直徑）：超過 5 mm。
E（進展）：隨時間發生變化。

眼科所見

尤其對高風險患者，需要進行全面的眼科評估。脈絡膜痣的監測可使用“To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”。當以下項目中有3項或以上時，應懷疑惡性轉化：厚度 >2 mm、視網膜下液、橙色色素（脂褐素）、靠近視神經乳頭、超音波下內部低回聲、缺乏暈環、缺乏玻璃膜疣。

3. 原因和風險因素

遺傳因素

CDKN2A基因突變：在FAMMM症候群中最常見。它編碼兩種腫瘤抑制蛋白，p16INK4A和p14ARF¹⁾。
p16INK4A突變：也會增加胰臟癌風險（75歲前為17%）¹⁾。
p14ARF突變：較少見，也有報告與神經系統腫瘤有關¹⁾。

Bray等人（2025）報告了一名56歲女性，帶有CDKN2A p14ARF突變。她有跨五代的黑色素瘤家族史，本人也曾發生3次黑色素瘤，並有多發異型痣。NCCN指南建議每6個月進行一次皮膚檢查、全身攝影和皮膚鏡檢查¹⁾。

環境因素

紫外線暴露是皮膚黑色素瘤已知的風險因素，但其對眼部黑色素瘤的影響有限。

表型風險因素

白皙皮膚、雀斑，以及淺色眼睛和頭髮，都與DNS和眼部黑色素瘤的風險有關。

4. 診斷與檢查

異型痣症候群的診斷主要是臨床診斷，並結合以下檢查。

ABCDE標準：用於篩檢非典型痣。
皮膚鏡檢查：提高良性異型痣與黑色素瘤的鑑別準確性。
全身攝影記錄（total body mapping）：全身的數位照片記錄。異型痣症候群患者中34～61%的黑色素瘤僅在全身攝影記錄追蹤中被發現³⁾。
皮膚活檢：確診。Breslow厚度（浸潤深度）是預測轉移能力和存活率最強的指標。
散瞳眼底檢查：篩檢脈絡膜痣。可輔以光學同調斷層掃描（OCT）、超音波和眼底自發螢光。
基因檢測：如果家族史很強，檢測CDKN2A和CDK4的生殖系突變會有幫助¹⁾。

病理組織學特徵

異型痣由四個主要特徵定義。

黑子樣黑素細胞增生：沿表皮基底層的非典型黑素細胞增生。
細胞異型：細胞核大小、形狀和染色質模式異常。
層狀和同心性纖維增生：真皮乳頭的纖維化。
結構紊亂：不規則的巢狀形成和表皮嵴橋接。

Costa等人（2023年）研究了56個異型痣症候群患者病灶的膠原質感與PRAME表現，結果顯示，高級別異型痣的膠原組織化程度高於低級別病灶，而既往有黑色素瘤病史的患者膠原密度明顯更高。PRAME在異型痣中很少過度表現²⁾。

5. 標準治療

監測與追蹤

目前沒有確立的藥物治療，管理重點是監測、早期發現、病人教育和降低風險。

皮膚科追蹤：FAMMM症候群每6個月進行一次全身皮膚檢查¹⁾。
眼科追蹤：定期散瞳檢查。使用OCT和超音波進行監測。
全身攝影記錄：數位攝影與皮膚鏡結合³⁾。

外科介入

用於威脅視功能或顯示惡性轉化的病灶。

Q 哪些病灶應進行切片檢查？

出現ABCDE標準變化（尤其是E：演變）的病灶、新近增大且生長快速的病灶、伴有出血或潰瘍的病灶，以及在皮膚鏡下呈現非典型模式的病灶，都應考慮切片檢查。由於發育不良痣症候群患者中34%～61%的黑色素瘤僅在全身攝影追蹤中發現³⁾，因此定期對所有病灶進行數位記錄很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

發育不良痣症候群的分子基礎主要透過CDKN2A基因來理解。

CDKN2A基因有4個外顯子（1a、1b、2、3），透過可變剪接編碼兩種不同的腫瘤抑制蛋白¹⁾。

p16INK4A（外顯子1a、2、3）：抑制CDK4/6，並透過Rb途徑促進G1期停滯。
p14ARF（外顯子1b、2、3）：抑制MDM2，參與穩定p53並維持腫瘤抑制功能。

CDKN2A突變造成細胞週期控制失調和黑素細胞存活增加，導致對黑色素瘤的易感性提高。

眼部黑色素瘤（葡萄膜黑色素瘤）的病理機制不同，GNAQ/GNA11的早期活化突變和BAP1的次級喪失扮演核心角色。兩種疾病具有不同的分子驅動因素，但共享細胞週期調節破壞和DNA修復受損這兩種匯聚性的機制。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

CDKN2A p14ARF 的臨床表型

Bray 等人（2025）報告了一名僅有 CDKN2A p14ARF 突變（p16INK4A 正常）的患者，並確認 exon 1b 缺失會導致 p14ARF 腫瘤抑制蛋白缺失¹⁾。NCCN 指南也建議對 p14ARF 突變帶因者進行腦部 MRI 與全身 MRI 監測。

PRAME 生物標記

Costa 等人（2023）的研究顯示，PRAME 在發育不良痣中的表現幾乎很少，顯示其可作為區分黑色素瘤與發育不良痣的標記²⁾。24 例高等級發育不良痣中僅有 5 例出現局部表現。

透過全身攝影記錄的早期發現

在具有 645 個黑色素細胞病灶的發育不良痣症候群患者中，追蹤全身攝影記錄使 3 例新發黑色素瘤（1 例表淺擴散型黑色素瘤、2 例原位黑色素瘤）得以及早診斷³⁾。結果顯示，包含所有色素性病灶的 TBM 有助於提升診斷準確性。

8. 參考文獻

Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.