dysplastisches Nävus-Syndrom
Die wichtigsten Punkte auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Die wichtigsten Punkte auf einen Blick“1. Was ist das dysplastische Nävus-Syndrom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist das dysplastische Nävus-Syndrom?“Das dysplastische Nävus-Syndrom (DNS) ist eine Erkrankung, die durch mehrere atypische melanozytäre Nävi gekennzeichnet ist und mit einem erhöhten Risiko für Hautmelanom und mögliches Augenmelanom verbunden ist. Es kann sporadisch auftreten oder als familiäres atypisches Multiple-Mole-Melanom-Syndrom (FAMMM) mit autosomal-dominantem Erbgang.
Das Uveamelanom ist der häufigste primäre bösartige intraokulare Tumor bei Erwachsenen, mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 5 Fällen pro Million. Das Risiko für ein kutanes Melanom bei Patienten mit dysplastischem Nävussyndrom kann bis zu 150-mal höher sein als in der Allgemeinbevölkerung3).
Dysplastische Nävi selbst sind in der Regel gutartige Läsionen, werden jedoch eher als Marker für eine erhöhte Anfälligkeit für Melanome denn als direkter Vorläufer angesehen. Die meisten Melanome entstehen de novo (neu) und nicht aus bereits bestehenden atypischen Nävi.
Nein. Die meisten dysplastischen Nävi bleiben gutartig. Viele Melanome entstehen de novo und nicht aus bestehenden Nävi. Da Patienten mit dysplastischem Nävussyndrom jedoch ein deutlich erhöhtes Risiko für ein Melanom haben (bis zu 150-fach)3), sind regelmäßige Haut- und Augenuntersuchungen unerlässlich.
2. Wichtige Symptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Wichtige Symptome und klinische Befunde“Subjektive Beschwerden
Abschnitt betitelt „Subjektive Beschwerden“Dysplastische Nävi selbst verursachen normalerweise keine Beschwerden. Die folgenden Veränderungen können auf eine bösartige Entartung hindeuten.
- Veränderung einer bestehenden Läsion: Änderung von Größe, Form oder Farbe.
- Schnelles Wachstum: Auftreten einer neuen Läsion.
- Blutung und Ulzeration: Blutung aus der Läsion oder Krustenbildung.
- Juckreiz und Schmerzen: selten, können aber ein Zeichen einer bösartigen Entartung sein.
Beim Uveamelanom können verschwommenes Sehen, Lichtblitze und Glaskörpertrübungen auftreten, in frühen Stadien ist es jedoch oft asymptomatisch.
Klinische Befunde (Befunde, die der Arzt bei der Untersuchung feststellt)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (Befunde, die der Arzt bei der Untersuchung feststellt)“Merkmale eines dysplastischen Nävus
Abschnitt betitelt „Merkmale eines dysplastischen Nävus“Beurteilung nach den ABCDE-Kriterien.
- A (Asymmetrie): Die Form ist auf beiden Seiten ungleich.
- B (unregelmäßige Begrenzung): Die Ränder sind gezackt und unklar.
- C (Farbvielfalt): Mehrere Farbtöne (braun, schwarz, rot, weiß) sind gemischt.
- D (Durchmesser): Mehr als 5 mm.
- E (Entwicklung): Veränderungen im Laufe der Zeit.
Ophthalmologische Befunde
Abschnitt betitelt „Ophthalmologische Befunde“Vor allem bei Hochrisikopatienten ist eine umfassende augenärztliche Untersuchung erforderlich. Für die Überwachung eines Aderhautnävus wird “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily” verwendet. Eine maligne Transformation wird bei drei oder mehr der folgenden Punkte vermutet: Dicke >2 mm, subretinale Flüssigkeit, orangefarbenes Pigment (Lipofuszin), Nähe zur Papille, innere Echoarmut im Ultraschall, Fehlen eines Hofs und Fehlen von Drusen.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Genetische Faktoren
Abschnitt betitelt „Genetische Faktoren“- CDKN2A-Genmutation: die häufigste beim FAMMM-Syndrom. Sie kodiert zwei Tumorsuppressorproteine, p16INK4A und p14ARF1).
- p16INK4A-Mutation: erhöht auch das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs (17 % bis zum 75. Lebensjahr)1).
- p14ARF-Mutation: seltener; auch ein Zusammenhang mit Tumoren des Nervensystems wurde berichtet1).
Bray et al. (2025) berichteten über eine 56-jährige Frau mit einer CDKN2A-p14ARF-Mutation. In ihrer Familie gab es über fünf Generationen hinweg Melanomfälle, und sie selbst hatte dreimal ein Melanom sowie multiple dysplastische Nävi. Die NCCN-Leitlinien empfehlen alle sechs Monate Hautuntersuchungen, Ganzkörperfotografie und Dermoskopie1).
Umweltfaktoren
Abschnitt betitelt „Umweltfaktoren“UV-Exposition ist ein anerkannter Risikofaktor für kutanes Melanom, ihr Beitrag zum okulären Melanom ist jedoch begrenzt.
Phänotypische Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „Phänotypische Risikofaktoren“Helle Haut, Sommersprossen sowie helle Augen und helles Haar sind mit einem Risiko sowohl für DNS als auch für okuläres Melanom verbunden.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Die Diagnose des dysplastischen Nävus-Syndroms ist hauptsächlich klinisch und kombiniert die folgenden Untersuchungen.
- ABCDE-Kriterien: Screening auf atypische Nävi.
- Dermoskopie: verbessert die Genauigkeit bei der Unterscheidung zwischen benignen dysplastischen Nävi und Melanom.
- Gesamtkörperkartierung (total body mapping): digitale fotografische Dokumentation des gesamten Körpers. 34–61 % der Melanome bei Patienten mit dysplastischem Nävus-Syndrom werden nur bei der Verlaufskontrolle mit Gesamtkörperkartierung erkannt 3).
- Hautbiopsie: definitive Diagnose. Die Breslow-Dicke (Invasionstiefe) ist der stärkste Prädiktor für Metastasierungspotenzial und Überleben.
- Augenhintergrunduntersuchung in Mydriasis: Screening auf Aderhautnävi. Optische Kohärenztomographie (OCT), Ultraschall und Fundusautofluoreszenz werden ergänzend eingesetzt.
- Gentestung: bei starker Familienanamnese ist eine Keimbahn-Mutationsanalyse von CDKN2A und CDK4 sinnvoll 1).
Histopathologische Merkmale
Abschnitt betitelt „Histopathologische Merkmale“Dysplastische Nävi sind durch vier Hauptmerkmale definiert.
- Lentiginöse melanozytäre Proliferation: Vermehrung atypischer Melanozyten entlang der Basalschicht der Epidermis.
- Zytologische Atypie: Abweichungen in Größe, Form und Chromatinmuster der Zellkerne.
- Schicht- und konzentrische Fibroplasie: Fibrose der dermalen Papillen.
- Architektonische Unordnung: unregelmäßige Nestbildung und Brückenbildung der epidermalen Reteleisten.
Costa et al. (2023) untersuchten die Kollagenstruktur und PRAME-Expression in 56 Läsionen von Patienten mit dysplastischem Nävus-Syndrom und zeigten, dass hochgradige dysplastische Nävi eine stärkere Kollagenorganisation aufwiesen als niedriggradige Läsionen und dass Patienten mit einer Melanomvorgeschichte eine signifikant höhere Kollagendichte hatten. PRAME war in dysplastischen Nävi nur selten überexprimiert 2).
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Überwachung und Nachsorge
Abschnitt betitelt „Überwachung und Nachsorge“Es gibt keine etablierte medikamentöse Therapie, und die Behandlung konzentriert sich auf Überwachung, Früherkennung, Patientenaufklärung und Risikosenkung.
- Dermatologische Nachsorge: alle sechs Monate eine Ganzkörper-Hautuntersuchung beim FAMMM-Syndrom1).
- Augenärztliche Nachsorge: regelmäßige Untersuchungen in Mydriasis. Überwachung mit OCT und Ultraschall.
- Ganzkörper-Fotodokumentation: Kombination aus digitaler Fotografie und Dermatoskopie3).
Operativer Eingriff
Abschnitt betitelt „Operativer Eingriff“Wird bei Läsionen eingesetzt, die die Sehfunktion bedrohen oder eine maligne Transformation zeigen.
Läsionen mit Veränderungen nach den ABCDE-Kriterien (insbesondere E: Evolution), neu auftretende schnell wachsende Läsionen, Läsionen mit Blutung oder Ulzeration sowie Läsionen mit atypischen Mustern in der Dermatoskopie sind für eine Biopsie geeignet. Da 34–61 % der Melanome bei Patienten mit dysplastischem Nävus-Syndrom nur im Verlauf mit Ganzkörperfotografie3) entdeckt werden, ist eine regelmäßige digitale Dokumentation aller Läsionen wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Die molekulare Grundlage des dysplastischen Nävus-Syndroms wird vor allem über das CDKN2A-Gen verstanden.
Das CDKN2A-Gen hat vier Exons (1a, 1b, 2, 3) und kodiert durch alternatives Spleißen zwei unterschiedliche Tumorsuppressorproteine1).
- p16INK4A (Exons 1a, 2, 3): hemmt CDK4/6 und fördert über den Rb-Weg den G1-Arrest.
- p14ARF (Exons 1b, 2, 3): hemmt MDM2 und trägt zur Stabilisierung von p53 sowie zur Aufrechterhaltung der Tumorsuppressorfunktion bei.
Die durch CDKN2A-Mutationen verursachte Störung der Zellzykluskontrolle und erhöhte Überlebensfähigkeit der Melanozyten führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Melanome.
Die Pathophysiologie des okulären Melanoms (Uveamelanoms) ist anders; frühe aktivierende Mutationen in GNAQ/GNA11 und der sekundäre Verlust von BAP1 spielen eine zentrale Rolle. Beide Erkrankungen haben unterschiedliche molekulare Treiber, teilen aber konvergente Mechanismen einer gestörten Zellzyklusregulation und einer beeinträchtigten DNA-Reparatur.
7. Neueste Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Neueste Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Klinischer Phänotyp von CDKN2A p14ARF
Abschnitt betitelt „Klinischer Phänotyp von CDKN2A p14ARF“Bray et al. (2025) berichteten über einen Patienten mit ausschließlich einer CDKN2A p14ARF-Mutation (p16INK4A normal) und bestätigten, dass die Deletion von Exon 1b zum Verlust des Tumorsuppressorproteins p14ARF führt1). Die NCCN-Leitlinien empfehlen bei Trägern von p14ARF-Mutationen ebenfalls ein Monitoring mittels Hirn-MRT und Ganzkörper-MRT.
PRAME-Biomarker
Abschnitt betitelt „PRAME-Biomarker“In der Studie von Costa et al. (2023) wurde PRAME in dysplastischen Nävi kaum exprimiert, was seinen Nutzen als Marker zur Unterscheidung von Melanom und dysplastischen Nävi zeigte2). Nur 5 von 24 hochgradigen dysplastischen Nävi wiesen eine fokale Expression auf.
Früherkennung durch Ganzkörperfotografie
Abschnitt betitelt „Früherkennung durch Ganzkörperfotografie“Bei Patienten mit dysplastischem Naevussyndrom und 645 melanozytären Läsionen führte die Nachbeobachtung mit Ganzkörperfotografie zur frühen Diagnose von drei neuen Melanomen (1 oberflächlich spreitendes Melanom und 2 In-situ-Melanome)3). Es wurde gezeigt, dass TBM unter Einbeziehung aller pigmentierten Läsionen zur Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit beiträgt.
8. Literatur
Abschnitt betitelt „8. Literatur“- Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
- Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
- Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.