sindrom nevus displastik

Poin penting sekilas

Poin penting tentang kondisi ini

• Sindrom nevus displastik ditandai oleh banyak nevus melanositik atipikal dan meningkatkan risiko melanoma kulit dan melanoma okular.
• Sindrom familial multiple atypical mole melanoma (FAMMM) diwariskan secara autosomal dominan dan berhubungan dengan mutasi gen CDKN2A.
• Nevus displastik umumnya jinak, tetapi berfungsi sebagai penanda peningkatan kerentanan terhadap melanoma.
• Risiko melanoma pada penderita sindrom nevus displastik dapat mencapai 150 kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum.
• Penatalaksanaan berfokus pada pemeriksaan kulit seluruh tubuh dan pemeriksaan mata secara teratur untuk pemantauan dan deteksi dini.
• Tindak lanjut dengan kriteria ABCDE dan total body mapping direkomendasikan.
• Latar genetik melanoma okular dan melanoma kulit sebagian besar berbeda, tetapi faktor risiko yang sama juga ada.

1. Apa itu sindrom nevus displastik?

Sindrom nevus displastik (DNS) adalah kondisi yang ditandai oleh banyak nevus melanositik atipikal dan terkait dengan peningkatan risiko melanoma kulit serta kemungkinan melanoma okular. Kondisi ini dapat muncul secara sporadik atau sebagai sindrom familial multiple atypical mole melanoma (FAMMM) dengan pola pewarisan autosomal dominan.

Melanoma uveal adalah tumor ganas intraokular primer yang paling umum pada orang dewasa, dengan angka kejadian tahunan sekitar 5 kasus per satu juta. Risiko melanoma kulit pada pasien dengan sindrom nevus displastik dapat mencapai 150 kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum³⁾.

Nevus displastik sendiri umumnya merupakan lesi jinak, tetapi dianggap lebih berperan sebagai penanda meningkatnya kerentanan terhadap melanoma daripada sebagai prekursor langsung. Sebagian besar melanoma muncul de novo (baru), bukan dari nevus atipik yang sudah ada.

Q Apakah semua nevus displastik akan menjadi ganas?

A

Tidak. Sebagian besar nevus displastik tetap jinak. Banyak melanoma muncul de novo, bukan dari nevus yang sudah ada. Namun, karena pasien dengan sindrom nevus displastik memiliki risiko melanoma yang jauh lebih tinggi (hingga 150 kali)³⁾, pemeriksaan kulit dan mata secara berkala sangat penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala yang dirasakan

Nevus displastik sendiri biasanya tidak menimbulkan gejala. Perubahan berikut dapat mengarah pada transformasi ganas.

• Perubahan pada lesi yang sudah ada: perubahan ukuran, bentuk, atau warna.
• Pertumbuhan cepat: munculnya lesi baru.
• Perdarahan dan ulserasi: perdarahan dari lesi atau pembentukan keropeng.
• Gatal dan nyeri: jarang, tetapi dapat menjadi tanda transformasi ganas.

Pada melanoma uveal, dapat muncul penglihatan kabur, kilatan cahaya, dan floaters, tetapi pada tahap awal sering kali tanpa gejala.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Ciri nevus displastik

Dinilai dengan kriteria ABCDE.

• A (asimetris): bentuknya tidak simetris di kedua sisi.
• B (batas tidak teratur): tepinya bergerigi dan tidak jelas.
• C (variasi warna): beberapa warna (cokelat, hitam, merah, putih) bercampur.
• D (diameter): lebih dari 5 mm.
• E (evolusi): berubah seiring waktu.

Temuan oftalmik

Pemeriksaan mata menyeluruh diperlukan, terutama pada pasien berisiko tinggi. Untuk pemantauan nevus koroid, digunakan “To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”. Transformasi ganas dicurigai bila ada 3 atau lebih dari berikut ini: ketebalan >2 mm, cairan subretina, pigmen oranye (lipofuskin), kedekatan dengan diskus optikus, hipoekoik internal pada USG, tidak adanya halo, dan tidak adanya drusen.

3. Penyebab dan faktor risiko

Faktor genetik

• Mutasi gen CDKN2A: yang paling umum pada sindrom FAMMM. Mengode dua protein penekan tumor, p16INK4A dan p14ARF¹⁾.
• Mutasi p16INK4A: juga meningkatkan risiko kanker pankreas (17% pada usia 75 tahun)¹⁾.
• Mutasi p14ARF: lebih jarang, dan kaitannya dengan tumor sistem saraf juga telah dilaporkan¹⁾.

Bray dkk. (2025) melaporkan seorang perempuan berusia 56 tahun dengan mutasi CDKN2A p14ARF. Ia memiliki riwayat keluarga melanoma selama lima generasi dan dirinya sendiri pernah mengalami melanoma sebanyak tiga kali, serta banyak nevus displastik. Pedoman NCCN merekomendasikan pemeriksaan kulit setiap enam bulan, foto seluruh tubuh, dan dermoskopi¹⁾.

Faktor lingkungan

Paparan sinar UV adalah faktor risiko yang sudah terbukti untuk melanoma kulit, tetapi kontribusinya terhadap melanoma mata terbatas.

Faktor risiko fenotipik

Kulit cerah, bintik-bintik, serta mata dan rambut berwarna terang berhubungan dengan risiko DNS dan melanoma mata.

Pencegahan dan perawatan sehari-hari

Mengoleskan ulang tabir surya broad-spectrum secara teratur, terutama perlindungan dari sinar matahari pada masa kanak-kanak, sangat penting. Jika ada riwayat keluarga melanoma, pertimbangkan konseling genetik.

4. Diagnosis dan pemeriksaan

Diagnosis sindrom nevus displastik terutama bersifat klinis dan menggabungkan pemeriksaan berikut.

• Kriteria ABCDE: skrining nevus atipik.
• Dermoskopi: meningkatkan akurasi membedakan nevus displastik jinak dari melanoma.
• Pemetaan seluruh tubuh (total body mapping): dokumentasi foto digital seluruh tubuh. 34–61% melanoma pada pasien dengan sindrom nevus displastik hanya terdeteksi pada tindak lanjut dengan pemetaan seluruh tubuh ³⁾.
• Biopsi kulit: diagnosis pasti. Ketebalan Breslow (kedalaman invasi) adalah prediktor terkuat potensi metastasis dan kelangsungan hidup.
• Pemeriksaan fundus dengan pupil dilebarkan: skrining nevus koroid. Tomografi koherensi optik (OCT), USG, dan autofluoresensi fundus digunakan sebagai pemeriksaan tambahan.
• Pemeriksaan genetik: bila ada riwayat keluarga yang kuat, pemeriksaan mutasi germline CDKN2A dan CDK4 bermanfaat ¹⁾.

Ciri histopatologis

Nevus displastik ditentukan oleh empat ciri utama.

• Proliferasi melanositik lentiginosa: proliferasi melanosit atipik di sepanjang lapisan basal epidermis.
• Atipia sitologis: kelainan pada ukuran, bentuk, dan pola kromatin inti.
• Fibroplasia berlapis dan konsentris: fibrosis pada papila dermis.
• Gangguan arsitektur: pembentukan sarang yang tidak teratur dan jembatan antar rete ridge epidermis.

Costa dkk. (2023) meneliti tekstur kolagen dan ekspresi PRAME pada 56 lesi dari pasien dengan sindrom nevus displastik, dan menunjukkan bahwa nevus displastik derajat tinggi memiliki organisasi kolagen yang lebih baik daripada lesi derajat rendah, serta pasien dengan riwayat melanoma memiliki kepadatan kolagen yang secara bermakna lebih tinggi. PRAME jarang mengalami overekspresi pada nevus displastik ²⁾.

5. Terapi standar

Pemantauan dan tindak lanjut

Belum ada terapi obat yang ditetapkan, dan penanganan berfokus pada pemantauan, deteksi dini, edukasi pasien, dan pengurangan risiko.

• Tindak lanjut dermatologi: pemeriksaan kulit seluruh tubuh setiap enam bulan pada sindrom FAMMM¹⁾.
• Tindak lanjut oftalmologi: pemeriksaan rutin dengan pupil dilebarkan. Pemantauan dengan OCT dan USG.
• Dokumentasi foto seluruh tubuh: kombinasi fotografi digital dan dermoskopi³⁾.

Intervensi bedah

Dilakukan untuk lesi yang mengancam fungsi penglihatan atau menunjukkan transformasi ganas.

Hal yang perlu diperhatikan dalam pengobatan

Pada pasien dengan sindrom nevus displastik, jumlah nevus dapat lebih dari 100, dan mengangkat semuanya tidak praktis. Lakukan biopsi secara selektif pada lesi yang menunjukkan perubahan menurut kriteria ABCDE atau memiliki temuan dermoskopi yang mencurigakan.

Q Lesi apa yang harus dibiopsi?

A

Lesi yang menunjukkan perubahan berdasarkan kriteria ABCDE (terutama E: evolusi), lesi baru yang tumbuh cepat, lesi dengan perdarahan atau ulserasi, serta lesi yang menunjukkan pola atipikal pada dermoskopi merupakan kandidat biopsi. Karena 34–61% melanoma pada pasien dengan sindrom nevus displastik hanya ditemukan أثناء tindak lanjut dengan fotografi seluruh tubuh³⁾, pencatatan digital yang teratur untuk semua lesi sangat penting.

6. Patofisiologi dan mekanisme terperinci terjadinya penyakit

Dasar molekuler sindrom nevus displastik terutama dipahami melalui gen CDKN2A.

Gen CDKN2A memiliki empat ekson (1a, 1b, 2, 3) dan, melalui splicing alternatif, mengode dua protein penekan tumor yang berbeda¹⁾.

• p16INK4A (ekson 1a, 2, 3): menghambat CDK4/6 dan mendorong penghentian fase G1 melalui jalur Rb.
• p14ARF (ekson 1b, 2, 3): menghambat MDM2 dan membantu menstabilkan p53 serta mempertahankan fungsi penekan tumor.

Gangguan pengendalian siklus sel dan peningkatan kelangsungan hidup melanosit akibat mutasi CDKN2A menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap melanoma.

Patofisiologi melanoma okular (melanoma uveal) berbeda; mutasi aktivasi dini pada GNAQ/GNA11 dan hilangnya BAP1 secara sekunder memainkan peran utama. Kedua penyakit memiliki pendorong molekuler yang berbeda, tetapi berbagi mekanisme yang konvergen berupa gangguan regulasi siklus sel dan perbaikan DNA yang terganggu.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit biasa. Ini adalah informasi referensi untuk para spesialis tentang kemajuan medis di masa depan.

Fenotipe klinis CDKN2A p14ARF

Bray dkk. (2025) melaporkan pasien dengan mutasi CDKN2A p14ARF saja (p16INK4A normal) dan mengonfirmasi bahwa delesi exon 1b menyebabkan hilangnya protein penekan tumor p14ARF¹⁾. Pedoman NCCN juga merekomendasikan surveilans dengan MRI otak dan MRI seluruh tubuh bagi pembawa mutasi p14ARF.

Biomarker PRAME

Dalam penelitian Costa dkk. (2023), PRAME hampir tidak diekspresikan pada nevus displastik, sehingga menunjukkan kegunaannya sebagai penanda untuk membedakan melanoma dan nevus displastik²⁾. Hanya 5 dari 24 nevus displastik derajat tinggi yang menunjukkan ekspresi fokal.

Deteksi dini melalui foto seluruh tubuh

Pada pasien sindrom nevus displastik dengan 645 lesi melanositik, tindak lanjut dengan foto seluruh tubuh memungkinkan diagnosis dini 3 melanoma baru (1 melanoma superficial spreading dan 2 melanoma in situ)³⁾. Ditunjukkan bahwa TBM yang mencakup semua lesi berpigmen berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis.

---

8. Referensi

1. Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
2. Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
3. Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.