发育不良痣综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是异形成母斑综合征？
Section titled “1. 什么是异形成母斑综合征？”异形成母斑综合征（DNS）是一种以多发非典型黑素细胞痣为特征的疾病，并伴有皮肤和潜在眼部黑色素瘤风险增加。它可以散发发生，也可以作为家族性非典型多发痣黑色素瘤（FAMMM）综合征，以常染色体显性遗传方式出现。
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，年发病率约为每百万人5例。异型痣综合征患者发生皮肤黑色素瘤的风险可达普通人群的150倍3)。
异型痣本身通常是良性病变，但人们认为它更多是黑色素瘤易感性增加的标志，而不是直接前驱病变。大多数黑色素瘤不是由既有的非典型痣发展而来，而是 de novo（新发）发生。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”异型痣本身通常没有症状。以下变化可能提示恶性转化。
- 既有病灶的变化：大小、形状或颜色的变化。
- 快速增大：出现新的病灶。
- 出血和溃疡形成：病灶出血或结痂。
- 瘙痒和疼痛：虽然少见，但可能是恶性转化的信号。
在葡萄膜黑色素瘤中，可能出现视力模糊、闪光感和飞蚊症，但早期往往没有症状。
临床表现（医生在检查中确认的所见）
Section titled “临床表现（医生在检查中确认的所见）”发育不良痣的特点
Section titled “发育不良痣的特点”按 ABCDE 标准进行评估。
- A（不对称）：形态左右不对称。
- B（边界不规则）：边缘锯齿状且不清楚。
- C（颜色多样）：多种颜色（棕色、黑色、红色、白色）混杂。
- D（直径）：超过 5 mm。
- E（进展）：随时间发生变化。
尤其对高风险患者，需要进行全面的眼科评估。脉络膜痣的监测可使用“To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily”。当以下项目中有3项或以上时，应怀疑恶性转化：厚度 >2 mm、视网膜下液、橙色色素（脂褐素）、靠近视神经乳头、超声下内部低回声、缺乏晕环、缺乏玻璃膜疣。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”- CDKN2A基因突变：在FAMMM综合征中最常见。它编码两种肿瘤抑制蛋白，p16INK4A和p14ARF1)。
- p16INK4A突变：也会增加胰腺癌风险（75岁前为17%）1)。
- p14ARF突变：更少见，也有报告与神经系统肿瘤有关1)。
Bray等（2025）报告了一名56岁女性，携带CDKN2A p14ARF突变。她有连续五代的黑色素瘤家族史，自身也发生过3次黑色素瘤，并有多发异型痣。NCCN指南建议每6个月进行一次皮肤检查、全身摄影和皮肤镜检查1)。
紫外线暴露是皮肤黑色素瘤已知的危险因素，但其对眼部黑色素瘤的贡献有限。
表型风险因素
Section titled “表型风险因素”白皙皮肤、雀斑以及浅色眼睛和头发与DNS和眼部黑色素瘤的风险都相关。
4. 诊断与检查
Section titled “4. 诊断与检查”异型痣综合征的诊断主要依据临床表现，并结合以下检查。
- ABCDE标准：用于筛查非典型痣。
- 皮肤镜检查：提高良性异型痣与黑色素瘤的鉴别准确性。
- 全身摄影记录（total body mapping）：全身的数字照片记录。异型痣综合征患者中34～61%的黑色素瘤仅在全身摄影记录随访中被发现3)。
- 皮肤活检：确诊。Breslow厚度（浸润深度）是预测转移能力和生存率最强的指标。
- 散瞳眼底检查：筛查脉络膜痣。可辅以光学相干断层扫描（OCT）、超声和眼底自发荧光。
- 基因检测：如果家族史很强，检测CDKN2A和CDK4的生殖系突变会有帮助1)。
病理组织学特征
Section titled “病理组织学特征”异型痣由四个主要特征定义。
- 黑子样黑素细胞增生：沿表皮基底层的非典型黑素细胞增生。
- 细胞异型：细胞核大小、形状和染色质模式异常。
- 层状和同心性纤维增生：真皮乳头的纤维化。
- 结构紊乱：不规则的巢状形成和表皮嵴桥接。
Costa等人（2023年）研究了56个异型痣综合征患者病变的胶原质感和PRAME表达，结果显示，高级别异型痣的胶原结构化程度高于低级别病变，而既往有黑色素瘤病史的患者胶原密度明显更高。PRAME在异型痣中很少过度表达2)。
5. 标准治疗
Section titled “5. 标准治疗”目前没有确立的药物治疗，管理重点是监测、早期发现、患者教育和降低风险。
- 皮肤科随访：FAMMM综合征每6个月进行一次全身皮肤检查1)。
- 眼科随访：定期散瞳检查。使用OCT和超声进行监测。
- 全身摄影记录：数字摄影与皮肤镜结合3)。
用于威胁视功能或显示恶性转化的病变。
出现ABCDE标准变化（尤其是E：演变）的病灶、新近增大且生长迅速的病灶、伴有出血或溃疡的病灶，以及在皮肤镜下呈现非典型模式的病灶，都应考虑活检。由于发育不良痣综合征患者中34%～61%的黑色素瘤仅在全身摄影随访中发现3)，因此定期对所有病灶进行数字化记录很重要。
6. 病理生理学和详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细发病机制”发育不良痣综合征的分子基础主要围绕CDKN2A基因来理解。
CDKN2A基因有4个外显子（1a、1b、2、3），通过可变剪接编码两种不同的肿瘤抑制蛋白1)。
- p16INK4A（外显子1a、2、3）：抑制CDK4/6，并通过Rb通路促进G1期停滞。
- p14ARF（外显子1b、2、3）：抑制MDM2，参与稳定p53并维持肿瘤抑制功能。
CDKN2A突变导致细胞周期控制失调和黑素细胞生存增强，从而增加对黑色素瘤的易感性。
眼部黑色素瘤（葡萄膜黑色素瘤）的病理机制不同，GNAQ/GNA11的早期激活突变和BAP1的继发性丢失起核心作用。两种疾病具有不同的分子驱动因素，但共享细胞周期调控破坏和DNA修复受损这两种汇聚性的机制。
7. 最新研究和未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究和未来展望（研究阶段报告）”CDKN2A p14ARF 的临床表型
Section titled “CDKN2A p14ARF 的临床表型”Bray 等（2025）报告了一名仅有 CDKN2A p14ARF 突变（p16INK4A 正常）的患者，并证实 exon 1b 缺失会导致 p14ARF 肿瘤抑制蛋白缺失1)。NCCN 指南也建议对 p14ARF 突变携带者进行脑 MRI 和全身 MRI 监测。
PRAME 生物标志物
Section titled “PRAME 生物标志物”Costa 等（2023）的研究显示，PRAME 在发育不良痣中的表达几乎很少，提示其可作为区分黑色素瘤与发育不良痣的标志物2)。24 例高级别发育不良痣中仅有 5 例出现局灶性表达。
通过全身摄影记录进行早期发现
Section titled “通过全身摄影记录进行早期发现”在具有 645 个黑素细胞病变的发育不良痣综合征患者中，随访全身摄影记录使 3 例新发黑色素瘤（1 例浅表扩散型黑色素瘤、2 例原位黑色素瘤）得以及早诊断3)。结果表明，包含所有色素性病变的 TBM 有助于提高诊断准确性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bray JK, Thurman SA, Riegert-Johnson D, Muthusamy K, Sluzevich J. A case of hereditary CDKN2A p14ARF melanoma and dysplastic nevi. JAAD case reports. 2025;61:12-14. doi:10.1016/j.jdcr.2025.04.026. PMID:40530172; PMCID:PMC12173685.
- Costa PRM, Vieira-Damiani G, Stelini RF, Ferreira LÁ, Cintra ML, Teixeira F.. The texture of collagen and immunoexpression of PRAME in dysplastic nevus syndrome lesions: relationship with melanoma. An Bras Dermatol. 2023;98(1):128-130. doi:10.1016/j.abd.2022.02.002. PMID:36369201; PMCID:PMC9837641.
- Abrahão-Machado LF, et al. Synchronous and metachronous melanomas diagnosed at early stages in a patient with dysplastic nevus syndrome. An Bras Dermatol. 2023;98(4):556-558.