หลอดเลือดฝอยขนาดเล็กของม่านตา
ประเด็นสำคัญที่ควรทราบ
หัวข้อที่มีชื่อว่า “ประเด็นสำคัญที่ควรทราบ”1. หลอดเลือดฝอยผิดปกติที่ม่านตา (Iris microhemangioma) คืออะไร
หัวข้อที่มีชื่อว่า “1. หลอดเลือดฝอยผิดปกติที่ม่านตา (Iris microhemangioma) คืออะไร”หลอดเลือดฝอยผิดปกติที่ม่านตา (Iris microhemangioma) หรือที่เรียกว่า Cobb’s tufts หรือ iris vascular tufts เป็นรอยโรคหลอดเลือดขนาดเล็กที่ขดกันเป็นก้อนบริเวณขอบรูม่านตา รายงานครั้งแรกโดย Tyson ในปี 1932 ว่าเกี่ยวข้องกับเลือดออกในช่องหน้าตาโดยธรรมชาติ และในปี 1969 Cobb ได้บรรยายและตั้งชื่อรอยโรคนี้อย่างละเอียดในผู้ป่วย 44 ราย ทำให้ชื่อนี้เป็นที่รู้จัก1)
ลักษณะสำคัญของรอยโรคคือก้อนหลอดเลือดขนาดเล็กที่บิดหรือขดกัน ซึ่งบุด้วยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดภายในเนื้อเยื่อม่านตา ไม่ใช่เนื้องอกที่แท้จริง แต่จัดเป็น hamartoma1) เป็นรอยโรคที่พบได้ยาก คิดเป็นประมาณ 2% ของเนื้องอกม่านตาทั้งหมด
อายุที่พบได้ตั้งแต่ 36 ถึง 86 ปี (เฉลี่ย 65 ปี, ค่ามัธยฐาน 67 ปี) โดยไม่มีความแตกต่างทางเพศหรือเชื้อชาติ1) ก่อนปี 2013 มีรายงานผู้ป่วยประมาณ 90 ราย และในการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในปี 2021 มีผู้ป่วยสะสมทั้งหมด 115 ราย1) โดยปกติจะพบได้ทั้งสองข้าง
Rubeosis (iris neovascularization) เป็นการสร้างเส้นเลือดใหม่ทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานและโรคขาดเลือดของตา โดยมีเยื่อ fibrovascular และกระจายไปทั่วทั้งม่านตาและมุมตา ในทางตรงกันข้าม iris microhemangioma เป็นกลุ่มหลอดเลือดนูนที่จำกัดอยู่ที่ขอบรูม่านตา ไม่มีเยื่อ fibrovascular และไม่แสดงการรั่วซึมในการตรวจ fluorescein angiography ของม่านตา ซึ่งใช้ในการแยกความแตกต่าง1)
2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก
หัวข้อที่มีชื่อว่า “2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก”อาการที่ผู้ป่วยรับรู้
หัวข้อที่มีชื่อว่า “อาการที่ผู้ป่วยรับรู้”ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีอาการ หากเกิดภาวะแทรกซ้อน (เลือดออกในช่องหน้าตา) จะมีอาการดังต่อไปนี้
- ตามัวหรือการมองเห็นลดลงอย่างเฉียบพลัน: ขึ้นอยู่กับปริมาณเลือดออกในช่องหน้าตา ตั้งแต่เล็กน้อยจนถึงเหลือเพียงการรับรู้แสง ซึ่งเป็นอาการหลักที่พบบ่อยที่สุด1)
- ปวดตาและรู้สึกไม่สบายตา: พบในกรณีที่มีความดันลูกตาสูงร่วมด้วย
- การรับรู้ “เลือดในตา”: ผู้ป่วยอาจสังเกตเห็นเลือดออกในช่องหน้าตาได้ด้วยตนเอง
- การสูญเสียการมองเห็นชั่วคราว : อาการจะหายไปภายในไม่กี่ชั่วโมง และอาจถูกเข้าใจผิดว่าเป็นภาวะตามัวชั่วคราว (amaurosis fugax) 1)
อาการมักจะหายไปเองภายใน 48 ชั่วโมง 1)
อาการแสดงทางคลินิก
หัวข้อที่มีชื่อว่า “อาการแสดงทางคลินิก”การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit-lamp examination) : พบเป็นก้อนเล็กๆ สีแดงถึงน้ำตาลแดงขนาดเล็กทั้งสองข้างบริเวณขอบม่านตา ขนาดประมาณ 15-150 ไมโครเมตร ในรายที่มีเม็ดสีม่านตาเข้ม อาจต้องใช้กำลังขยายสูงเพื่อสังเกตเห็น 1) มักพบหลายก้อนกระจายตัว
การตรวจหลอดเลือดม่านตาด้วยฟลูออเรสซีน (Iris fluorescein angiography) : ในระยะแรกจะแสดงการเรืองแสงมากเกินไป และในระยะหลังจะมีการย้อมสีจางๆ แต่ไม่พบการรั่วซึมของสีที่ชัดเจน ซึ่งเป็นจุดสำคัญในการแยกจากภาวะรูบีโอซิส (rubeosis) มีรายงานว่ามีเพียงหนึ่งในสามของหลอดเลือดม่านตาที่ตรวจพบทางคลินิกเท่านั้นที่ถูกตรวจพบเป็นรอยโรคเพิ่มเติมด้วยการตรวจนี้ ดังนั้นการตรวจนี้จึงมีประโยชน์ในการมองเห็นภาพรวมของรอยโรค 1)
เมื่อมีเลือดออกในช่องหน้าลูกตา (hyphema) : ในชุดการศึกษา 22 ตา พบว่าประมาณครึ่งหนึ่งมีเลือดออกในช่องหน้าลูกตาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง และหนึ่งในสามเกิดโรคต้อหินทุติยภูมิ 1) กลไกการเพิ่มความดันลูกตาคือการอุดตันของ trabecular meshwork โดยเลือด
3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง
หัวข้อที่มีชื่อว่า “3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง”สาเหตุของโรค
หัวข้อที่มีชื่อว่า “สาเหตุของโรค”เชื่อกันว่ารอยโรคเกิดขึ้นภายหลัง ไม่มีรายงานในเด็ก1) ยังคงมีการถกเถียงกันว่ามาจากความผิดปกติแต่กำเนิดของหลอดเลือดในสโตรมาของม่านตา หรือการเพิ่มจำนวนของหลอดเลือดขนาดเล็กจากการเสื่อมภายหลัง แต่ปัจจุบันสนับสนุนกลไกภายหลัง ทางจุลกายวิภาคพบว่าเป็นแฮมาร์โทมาที่มีโครงสร้างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดล้อมรอบด้วยเพอริไซต์และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลวม มีความหนาของเซลล์ปกติและไม่มีฟีเนสเทรชัน1)
ความสัมพันธ์กับโรคทางระบบ
หัวข้อที่มีชื่อว่า “ความสัมพันธ์กับโรคทางระบบ”มีรายงานความสัมพันธ์กับโรคทางระบบบางชนิด ซึ่งเป็นเบาะแสในการวินิจฉัย
| โรค | ความสัมพันธ์ที่รายงาน |
|---|---|
| กล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิก | พบรังผึ้งหลอดเลือดม่านตาประมาณ 12.5% ของผู้ป่วย |
| เบาหวานชนิดที่ 2 | พบรังผึ้งหลอดเลือดม่านตาประมาณ 6.7% ของผู้ป่วย |
| โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง | รายงานในหลายกรณี |
| โรคหัวใจพิการแต่กำเนิดชนิดเขียว | บ่งชี้ความสัมพันธ์กับภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำและเลือดคั่งในหลอดเลือดดำ |
ความสัมพันธ์กับโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิกเป็นที่รู้จักกันดี โดยรายงานแรกของ Cobb และคณะในปี 1970 มีข้อเสนอว่าภาวะอินซูลินในเลือดสูงจากภายในอาจเกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ในม่านตา1) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจำนวนมากไม่มีโรคทางระบบ1)
4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ
หัวข้อที่มีชื่อว่า “4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ”การวินิจฉัยส่วนใหญ่ทำทางคลินิก แต่การตรวจต่อไปนี้ช่วยสนับสนุน
การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชีวภาพแบบร่องกราด
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชีวภาพแบบร่องกราด”การตรวจหาหลอดเลือดขนาดเล็กที่ขอบม่านตาเป็นพื้นฐาน รอยโรคอาจมองเห็นได้ไม่ชัดเจนนัก จำเป็นต้องสังเกตด้วยกำลังขยายสูงเพื่อป้องกันการมองข้าม อาจพบเลือดออกหรือลิ่มเลือดที่ยังคงมีกิจกรรม
การตรวจด้วยกล้องโกนิโอสโคป
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจด้วยกล้องโกนิโอสโคป”มีประโยชน์ในการประเมินมุมตาและยืนยันว่าไม่มีเส้นเลือดใหม่ที่มุมตา (rubeosis) ในระยะเฉียบพลันของเลือดออกในช่องหน้าตา ควรหลีกเลี่ยงการตรวจเนื่องจากเสี่ยงต่อการมีเลือดออกซ้ำ
การตรวจหลอดเลือดม่านตาด้วยฟลูออเรสซีน
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจหลอดเลือดม่านตาด้วยฟลูออเรสซีน”เป็นการตรวจที่แนะนำมากที่สุดเพื่อยืนยันการวินิจฉัยและประเมินภาพรวมของรอยโรค รอยโรคจะแสดงการเรืองแสงมากในระยะแรกและย้อมสีจางในระยะหลัง โดยไม่มีการรั่วซึมที่ชัดเจนเหมือนใน rubeosis 1) แนะนำให้ทำการตรวจหลอดเลือดม่านตาด้วยฟลูออเรสซีนก่อนการรักษา 1)
การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงอาทิพย์ส่วนหน้าด้วยคลื่นแสง
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงอาทิพย์ส่วนหน้าด้วยคลื่นแสง”เป็นเทคโนโลยีภาพใหม่ที่สามารถมองเห็นการไหลเวียนของเลือดในหลอดเลือดขนาดเล็กได้โดยไม่รุกราน โดยรายงานแรกของ OCT angiography ของหลอดเลือดม่านตาคือในปี 2017 โดย Kang และคณะ1) กำลังได้รับความสนใจในฐานะทางเลือกแทน fluorescein angiography ของม่านตา แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้แพร่หลาย
การตรวจเลือดและปัสสาวะ
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจเลือดและปัสสาวะ”การตรวจ complete blood count, coagulation screening และ urinalysis มักปกติในกรณีส่วนใหญ่ แต่แนะนำให้ทำเพื่อแยกภาวะ hyphema ที่เกิดขึ้นเอง แนะนำให้ตรวจ fasting blood glucose และ oral glucose tolerance test เนื่องจากความสัมพันธ์กับโรคเบาหวาน1)
การวินิจฉัยแยกโรค
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การวินิจฉัยแยกโรค”โรคที่สำคัญที่สุดที่ต้องแยกคือ uveal melanoma ซึ่งสามารถแยกได้ด้วย fluorescein angiography ของม่านตาและการติดตามผลด้วยการถ่ายภาพเป็นระยะ1) โรคอื่นๆ ที่ต้องแยก ได้แก่ rubeosis, hemangioma ของม่านตา, hereditary hemorrhagic telangiectasia และหลอดเลือดม่านตาอักเสบ
มีรายงานว่ามีเพียงหนึ่งในสามของหลอดเลือดม่านตาที่ตรวจพบด้วย slit lamp เท่านั้นที่ถูกตรวจพบเป็นรอยโรคเพิ่มเติมด้วย fluorescein angiography ของม่านตา1) เมื่อพบรอยโรคทางคลินิก การทำ fluorescein angiography ของม่านตาเพิ่มเติมจะมีประโยชน์ในการมองเห็นภาพรวมของรอยโรคและวางแผนการรักษา
5. การรักษามาตรฐาน
หัวข้อที่มีชื่อว่า “5. การรักษามาตรฐาน”การสังเกตอาการ (การจัดการแบบประคับประคอง)
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การสังเกตอาการ (การจัดการแบบประคับประคอง)”ในกรณีส่วนใหญ่ หากไม่มีเลือดออกในช่องหน้าม่านตา หรือมีเพียงเลือดออกเล็กน้อยครั้งแรก แนะนำให้สังเกตอาการ1) ควรตรวจติดตามเป็นระยะเพื่อดูว่ามีเลือดออกใหม่หรือไม่
การจัดการในระยะเฉียบพลัน (เลือดออกในช่องหน้าม่านตา)
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การจัดการในระยะเฉียบพลัน (เลือดออกในช่องหน้าม่านตา)”การจัดการในระยะเฉียบพลันเมื่อมีเลือดออกในช่องหน้าม่านตา:
- การพักผ่อนและยกศีรษะสูง: แนะนำให้เป็นการจัดการเบื้องต้น
- ยาหยอดตาสเตียรอยด์เฉพาะที่: ลดการอักเสบและทำให้ Blood-aqueous barrier คงที่
- ยาหยอดตากลุ่ม Cycloplegic (เช่น Cyclopentolate): ช่วยห้ามเลือดโดยการขยายรูม่านตา
- การควบคุมความดันลูกตา: หากมีความดันลูกตาสูง ให้ใช้ยาลดการผลิต aqueous humor (เช่น Acetazolamide, ยาหยอดตา Beta-blocker)1)
ภาวะเลือดออกในช่องหน้าตา (hyphema) ส่วนใหญ่จะหายไปภายในไม่กี่วัน1).
การจี้จอตาด้วยเลเซอร์อาร์กอน
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การจี้จอตาด้วยเลเซอร์อาร์กอน”นี่คือวิธีการรักษาที่รายงานบ่อยที่สุดสำหรับกรณีเลือดออกในช่องหน้าตาซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา1) แนะนำให้ทำโดยใช้ IFA เป็นแนวทาง1)
Sarmad และคณะ (2018) รายงานว่าการทำเลเซอร์จับตัวด้วยแสงอาร์กอนโดยใช้พารามิเตอร์ ARI 532nm, 2 จุด, ขนาดจุด 50μm, 0.1 วินาที, 400mW ไม่พบการกลับเป็นซ้ำในการติดตามผล 5 ปี1)
พารามิเตอร์การฉายเลเซอร์มีความแปรปรวนสูงระหว่างเอกสาร และยังไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับการตั้งค่าที่เหมาะสมที่สุด1) การจับตัวด้วยเลเซอร์อาร์กอนถูกนำมาใช้ในผู้ป่วยที่มีหลอดเลือดแดงของม่านตาเพียงประมาณ 9% ของทั้งหมด ส่วนใหญ่ได้รับการจัดการโดยการสังเกตอาการเท่านั้น1)
การตัดม่านตา (iridectomy)
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตัดม่านตา (iridectomy)”พิจารณาในกรณีที่อาการยังคงอยู่หลังการรักษาด้วยเลเซอร์ หรือเมื่อสงสัยรอยโรคที่เป็นมะเร็ง ข้อดีคือสามารถแยกมะเร็งทางคลินิกได้โดยไม่มีการกลับเป็นซ้ำ1)
ข้อควรระวังระหว่างการผ่าตัดต้อกระจก
หัวข้อที่มีชื่อว่า “ข้อควรระวังระหว่างการผ่าตัดต้อกระจก”ในผู้ป่วยที่ทราบว่ามีหลอดเลือดฝอยขนาดเล็กของม่านตาและต้องเข้ารับการผ่าตัดภายในลูกตา อาจพิจารณาฉายเลเซอร์อาร์กอนป้องกันไปยังหลอดเลือดที่เด่นชัดเพื่อลดความเสี่ยงของการตกเลือดในช่องหน้าม่านตาระหว่างและหลังการผ่าตัด อย่างไรก็ตาม มีรายงานการผ่าตัดต้อกระจกโดยไม่มีการจับตัวด้วยเลเซอร์อาร์กอนและไม่มีเลือดออก1)
6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด
หัวข้อที่มีชื่อว่า “6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด”พยาธิสรีรวิทยาของหลอดเลือดฝอยขนาดเล็กของม่านตายังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
ในตอนแรกเชื่อว่าเป็นความผิดปกติแต่กำเนิดของระบบหลอดเลือดม่านตา แต่เนื่องจากไม่มีรายงานในเด็ก ปัจจุบันจึงสนับสนุนกลไกการเสื่อมสภาพที่เกิดขึ้นภายหลัง1)
จากความสัมพันธ์กับโรคทางระบบ มีการเสนอกลไกดังต่อไปนี้
- ทฤษฎีความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็ก (Microvascular theory): ความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็กทั่วร่างกายที่เกิดร่วมกับโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิก (myotonic dystrophy) ส่งผลต่อหลอดเลือดของม่านตา
- ทฤษฎีภาวะขาดออกซิเจนและเลือดคั่งในหลอดเลือดดำของเนื้อเยื่อม่านตา (Iris tissue hypoxia and venous stasis theory): ในโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังและโรคหัวใจแต่กำเนิดชนิดเขียว (congenital cyanotic heart disease) ภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรังและเลือดคั่งในหลอดเลือดดำส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดขนาดเล็กในเนื้อเยื่อม่านตา Krarup รายงานในผู้ป่วยที่มีหลอดเลือดม่านตาผิดปกติร่วมกับโรคหัวใจแต่กำเนิดชนิดเขียวว่า “ปัจจัยร่วมในภาวะที่มีโรคเฉพาะที่หรือโรคทางระบบคือภาวะเลือดคั่งในหลอดเลือดดำเป็นเวลานานและภาวะขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อม่านตาที่ตามมา” 1)
- ทฤษฎีการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีของอารมณ์ขันในช่องหน้า (Aqueous humor biochemical change theory): มีสมมติฐานว่าการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของอารมณ์ขันในช่องหน้าจากสาเหตุต่างๆ เช่น ต้อกระจก เบาหวาน ระบบหายใจล้มเหลว ความดันลูกตาต่ำ เป็นต้น กระตุ้นให้เกิดการเจริญของหลอดเลือดม่านตาผิดปกติ 1)
- ทฤษฎีภาวะอินซูลินในเลือดสูง (Hyperinsulinemia theory): ในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิก ภาวะอินซูลินในเลือดสูงจากการตอบสนองของเซลล์เบต้าตับอ่อนที่มากเกินไปอาจมีส่วนทำให้เกิดหลอดเลือดใหม่ในม่านตา 1)
ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ หลอดเลือดเหล่านี้ถูกอธิบายว่าเป็น hemangioma ที่มีความหนาของเซลล์ปกติ โดยเซลล์บุผนังหลอดเลือดถูกล้อมรอบด้วยเซลล์เพอริไซต์และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลวม ไม่มี fenestration (tight junction ยังคงอยู่) ซึ่งแตกต่างจากหลอดเลือดใหม่ในเบาหวานหรือ rubeosis ทางพยาธิวิทยา 1)
7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต
หัวข้อที่มีชื่อว่า “7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต”การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงออปติคอลโคฮีเรนซ์โทโมกราฟี (OCTA)
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงออปติคอลโคฮีเรนซ์โทโมกราฟี (OCTA)”การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงออปติคอลโคฮีเรนซ์โทโมกราฟีเป็นทางเลือกที่ไม่รุกล้ำสำหรับการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนของม่านตา Kang และคณะรายงานภาพ OCTA ของหลอดเลือดฝอยขนาดเล็กในม่านตาเป็นครั้งแรกในปี 20171) เมื่อเทียบกับการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนของม่านตา OCTA มีข้อดีคือไม่ต้องใช้สารทึบรังสี ใช้เวลาในการเก็บข้อมูลสั้น และสามารถมองเห็นภาพสามมิติ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบหลายศูนย์เพิ่มเติมเพื่อให้แพร่หลาย1)
การกำหนดค่าพารามิเตอร์เลเซอร์ที่เหมาะสมที่สุด
หัวข้อที่มีชื่อว่า “การกำหนดค่าพารามิเตอร์เลเซอร์ที่เหมาะสมที่สุด”โปรโตคอลการจี้ด้วยเลเซอร์อาร์กอนในปัจจุบันส่วนใหญ่อิงจากรายงานผู้ป่วยหรือการศึกษาชุดเล็ก และยังไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับการตั้งค่าที่เหมาะสมที่สุดสำหรับขนาดจุด กำลังไฟ ระยะเวลา และจำนวนครั้งในการยิง1) มีการชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการศึกษาแบบไปข้างหน้าขนาดใหญ่
บทบาทของการใช้เลเซอร์ป้องกันก่อนการผ่าตัดต้อกระจก
หัวข้อที่มีชื่อว่า “บทบาทของการใช้เลเซอร์ป้องกันก่อนการผ่าตัดต้อกระจก”มีความขัดแย้งของข้อมูลเกี่ยวกับความจำเป็นในการจี้ด้วยเลเซอร์อาร์กอนก่อนการผ่าตัดภายในตาในผู้ป่วยที่มีหลอดเลือดฝอยในม่านตา และไม่มีคำแนะนำที่ชัดเจน1) จำเป็นต้องมีการรวบรวมหลักฐานเพิ่มเติม
8. เอกสารอ้างอิง
หัวข้อที่มีชื่อว่า “8. เอกสารอ้างอิง”- Almafreji I, Manton A, Peck FS. Cobb’s Tufts: A Systematic Review. Cureus. 2021;13(12):e20151. DOI:10.7759/cureus.20151
- Roberts DK, Haine CL. Iris microhemangiomas. J Am Optom Assoc. 1988;59(10):780-4. PMID: 3183274.
- Ison M, Dorman A, Imrie F. Spontaneous hyphema from iris microhemangioma in Eisenmenger syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2022;26:101536. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101536. PMID:35496761; PMCID:PMC9046946.