As estatinas são uma classe de medicamentos inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase), amplamente utilizadas para reduzir o colesterol e o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Nos EUA, estima-se que mais de 25% dos adultos com 40 anos ou mais usam estatinas, sendo um dos medicamentos mais prescritos.
Família das estatinas (8 tipos):
Mevastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina2).
Principais indicações: Redução de TC, LDL-C e TG e aumento de HDL-C como adjuvante à dieta e exercício, prevenção primária e secundária de eventos de ASCVD, hipercolesterolemia familiar.
Contraindicações: Hipersensibilidade ao medicamento, insuficiência hepática aguda, cirrose descompensada.
Este artigo aborda tanto os efeitos colaterais quanto os potenciais efeitos terapêuticos das estatinas na área da neuro-oftalmologia.
QO que são estatinas e por que estão relacionadas à neuro-oftalmologia?
A
As estatinas são medicamentos que inibem a HMG-CoA redutase, limitando a biossíntese do colesterol. A relação com a neuro-oftalmologia surge de dois aspectos. Um deles são os efeitos colaterais, como miosite orbital e miastenia gravis. O outro é a possibilidade de efeitos pleiotrópicos, como anti-inflamatórios e neuroprotetores, decorrentes da inibição da via do mevalonato, que podem trazer benefícios terapêuticos potenciais para doenças neuro-oftalmológicas, como esclerose múltipla e doença de Parkinson.
2. Principais sintomas e achados clínicos (efeitos colaterais neuro-oftalmológicos)
Partes afetadas: principalmente o músculo levantador da pálpebra superior e os músculos extraoculares1).
Achados: diplopia, paralisia dos movimentos oculares, ptose palpebral, proptose1).
Primeiro relato: em 2006, ptose palpebral unilateral foi relatada como efeito colateral não reconhecido das estatinas1).
Número de casos: 256 casos de ptose palpebral, diplopia e paralisia dos movimentos oculares foram relatados. 62 casos com dechallenge positivo, 14 casos com rechallenge positivo1).
Início: 2 dias a 1 mês após o início da estatina. Em grandes séries, mediana de 3,5 meses (variação de 1 dia a 84 meses)1).
Perfil do paciente: idade mediana de 69 anos, ligeira predominância masculina1).
Miastenia gravis e miopatia associadas a estatinas
Miastenia gravis (MG): No banco de dados de efeitos colaterais da OMS, entre 184.284 casos relacionados a estatinas, 3.967 mencionavam MG, com 169 casos suspeitos de MG induzida por estatinas. Há relatos de casos de MG ocular de novo com sorologia positiva e recidivas após remissão prolongada.
Miopatia necrosante imunomediada (IMNM) e rabdomiólise: relatadas como efeitos adversos neuromusculares das estatinas.
Achados de RM (miosite orbitária): aumento de volume e realce pelo contraste dos músculos extraoculares afetados e do levantador da pálpebra superior1).
Achados de biópsia muscular (miopatia sistêmica associada a estatinas): disfunção mitocondrial, aumento do acúmulo lipídico intramitocondrial, fibras musculares com atividade negativa da citocromo oxidase e fibras vermelhas rasgadas (ragged red fibers)1).
QCom que frequência ocorrem os efeitos colaterais oculares das estatinas?
A
SAMS é relatado em 10-25% dos pacientes em tratamento com estatinas. Foram acumulados 256 casos de miopatia orbitária, mas a prevalência exata é desconhecida. O banco de dados de efeitos colaterais da OMS relatou 169 casos suspeitos de MG induzida por estatinas. Embora a frequência absoluta seja baixa, considerando o grande número de usuários de estatinas, é um efeito colateral experimentado por um número significativo de pessoas.
3. Causas e fatores de risco (mecanismos e fatores de risco dos efeitos colaterais das estatinas)
Mecanismo de desenvolvimento da miopatia orbitária e miopatia:
Redução da coenzima Q10 (CoQ10) → Diminuição da produção de ATP → Combinada com a alta demanda metabólica dos músculos extraoculares, induz mialgia e miopatia1)
Também foram propostos: diminuição do colesterol do retículo sarcoplasmático, distúrbio do metabolismo do cálcio no músculo esquelético, indução de apoptose das fibras musculares e processos imunomediados1)
Mecanismo de desenvolvimento da miastenia gravis:
Envolve a ação imunomoduladora das estatinas. Estudos em animais mostraram regulação positiva da secreção de citocinas Th2 que estimulam a resposta anti-AChR.
Via metabólica das estatinas e risco de interação medicamentosa:
RM: Aumento e realce por contraste dos músculos extraoculares afetados e do levantador da pálpebra superior 1)
Teste de dechallenge/rechallenge: O desaparecimento dos sintomas com a suspensão da estatina (dechallenge positivo) e a recorrência com a reintrodução (rechallenge positivo) sugerem relação causal. Em 256 casos de Fraunfelder et al., 62 tiveram dechallenge positivo e 14, rechallenge positivo 1)
Histopatologia: Não há relatos de biópsia muscular na miopatia orbitária relacionada a estatinas, mas os achados de biópsia muscular na miopatia sistêmica (disfunção mitocondrial, fibras vermelhas rasgadas, etc.) são referência 1)
Diagnóstico de miastenia gravis:
Seguir os procedimentos padrão de diagnóstico de MG, como teste de anticorpos anti-AChR, teste do gelo, teste de Tensilon (teste de edrofônio), etc.
Monitoramento da resistência à insulina:
A metanálise de ensaios com estatinas mostra um aumento de 9 a 12% no risco de diabetes. Recomenda-se o monitoramento regular da HbA1c.
5. Tratamento padrão (manejo de efeitos colaterais)
A descontinuação da estatina é a primeira escolha. Foi relatado que apenas a descontinuação da estatina leva à resolução completa dos sintomas após 3 semanas1).
A literatura sobre o manejo de efeitos colaterais é limitada e não existe um protocolo padronizado estabelecido1).
Manejo da miastenia gravis associada a estatinas:
Considerar a descontinuação da estatina.
É difícil esclarecer diferenças no quadro clínico e prognóstico entre diferentes estatinas e doses1).
Manejo geral de SAMS:
Considere a mudança de estatinas lipofílicas (atorvastatina, sinvastatina, etc.) para estatinas hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina).
Pravastatina, rosuvastatina e pitavastatina, que não são metabolizadas pelo CYP3A4, apresentam baixo risco de interações medicamentosas.
As estatinas possuem uma porção de ácido di-hidroxiglutárico estruturalmente semelhante ao HMG-CoA, ligando-se competitivamente à HMG-CoA redutase 2). A inibição da HMG-CoA redutase → limitação da biossíntese de colesterol → redução do colesterol intracelular nos hepatócitos → aumento da expressão do receptor LDL → promoção da remoção do LDL circulante, reduzindo assim o LDL-C.
Os efeitos pleiotrópicos decorrentes da inibição da biossíntese de intermediários isoprenoides da via do mevalonato estão associados a doenças neuro-oftalmológicas.
Inibição da isoprenilação da proteína Rho → regulação positiva da expressão de eNOS → aumento da produção de NO → vasodilatação 2)
Diminuição da atividade de iNOS/nNOS → Supressão da produção neurotóxica de NO2)
Inibição da NADPH oxidase → Redução da produção de ROS2)
Supressão da ativação de NF-κB (via inibição de p21ras) → Redução da expressão de TNF-α, IL-1β e iNOS2)
Inibição da agregação de α-sinucleína: confirmada com lovastatina, sinvastatina e pravastatina (envolvimento na neuroproteção)2)
Permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e características de cada estatina
O haplótipo 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) está associado a diferenças individuais na resposta ao tratamento com estatinas e fortemente relacionado a um produto de splicing com deleção do éxon 13. Pacientes com H7 apresentam afinidade reduzida por estatinas e menor redução do colesterol total após 24 semanas de pravastatina (redução de 22% vs. não portadores de H7) 2). A prevalência de H7 é de 3% em brancos e 6% em afro-americanos 2).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Foi relatado que a administração de sinvastatina 80 mg/dia durante 6 meses resultou em encurtamento significativo da latência e aumento da amplitude do VEP (potencial evocado visual), além de melhora na sensibilidade ao contraste, visão de cores e função visual autoavaliada. Também foi demonstrada uma redução significativa na taxa anual de atrofia cerebral total em comparação com placebo na EM secundariamente progressiva. Por outro lado, outros estudos não encontraram diferenças significativas na taxa de atrofia cerebral ou no número de lesões realçadas por Gd, e não há consenso.
Pierzchlinska et al. (2021) relataram, em uma metanálise de 17 estudos observacionais, uma redução na incidência de DP com o uso de estatinas (OR=0,92; IC 95%: 0,86–0,99)2). A atorvastatina mostrou o efeito mais benéfico, e as estatinas lipofílicas apresentaram melhores escores no MoCA. A progressão dos sintomas motores foi mais lenta nos usuários de estatinas, com o maior impacto na rigidez.
No entanto, na metanálise de Bykov et al., o efeito protetor desapareceu após ajuste para os níveis de colesterol, sugerindo que a redução do colesterol em si pode ser um fator de confusão2).
Foi relatado que o genótipo AA do HMGCR rs3846662 está associado a um efeito protetor contra a doença de Alzheimer (DA) em mulheres (OR=0,521; p=0,0028) e a um atraso de 3,6 anos no início da doença2).
As estatinas reduzem a VHS e regulam negativamente a IL-16/IL-17, mas não afetam os desfechos relacionados à visão. Não foram observadas diferenças significativas nas complicações isquêmicas visuais agudas entre usuários e não usuários de estatinas.
Uma meta-análise de 11 ECRs e 12 estudos de coorte mostrou que as estatinas reduzem significativamente o risco de recorrência de todos os subtipos de AVC. O papel das estatinas no gerenciamento do risco cardiovascular após oclusão da artéria retiniana também está sendo investigado.
O uso de estatinas antes do início e de forma contínua está associado à redução da ocorrência de vasoespasmo radiológico, menor tempo de internação e melhores desfechos funcionais. Meta-análises mostram que as estatinas reduzem o vasoespasmo cerebral, a isquemia cerebral tardia e os déficits neurológicos isquêmicos tardios após HSAa.
A redução de citocinas inflamatórias pelas estatinas pode contribuir para minimizar danos teciduais mediados por inflamação na degeneração macular relacionada à idade úmida, olho seco, uveíte e retinopatia diabética. Meta-análises também mostram associação com redução do risco de RD proliferativa, RD não proliferativa e edema macular diabético. Por outro lado, foi sugerido que as estatinas podem aumentar o risco de glaucoma, necessitando de mais pesquisas.
QAs estatinas podem ser usadas para prevenir a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer?
A
A associação com redução do risco de DP (OR=0,92) foi demonstrada em meta-análise de estudos observacionais2), mas o próprio nível de colesterol pode ser um fator de confusão, e a relação causal não está estabelecida. Para DA, um polimorfismo específico do gene HMGCR sugeriu efeito protetor2), mas atualmente a administração de estatinas para prevenir essas doenças não é tratamento padrão.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
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