Statin là tên gọi chung của các thuốc ức chế men HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) reductase, một nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhằm giảm cholesterol và giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD). Theo ước tính của CDC Hoa Kỳ, hơn 25% người trưởng thành từ 40 tuổi trở lên sử dụng statin, khiến đây là một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất.
Chỉ định chính: Hỗ trợ chế độ ăn uống và tập luyện để giảm TC, LDL-C, TG và tăng HDL-C; dự phòng tiên phát và thứ phát các biến cố ASCVD; tăng cholesterol máu gia đình.
Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, suy gan cấp, xơ gan mất bù.
Bài viết này tổng quan cả tác dụng phụ và tác dụng điều trị tiềm năng của statin trong lĩnh vực thần kinh nhãn khoa.
QStatin là loại thuốc gì và tại sao lại liên quan đến thần kinh nhãn khoa?
A
Statin là thuốc ức chế men HMG-CoA reductase, hạn chế sinh tổng hợp cholesterol. Liên quan đến thần kinh nhãn khoa phát sinh từ hai khía cạnh. Một là tác dụng phụ như viêm cơ ổ mắt và nhược cơ nặng. Hai là tác dụng đa hiệu (pleiotropic effects) như chống viêm và bảo vệ thần kinh do ức chế con đường mevalonate, có thể mang lại hiệu quả điều trị tiềm năng cho các bệnh thần kinh nhãn khoa như MS và bệnh Parkinson.
2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng (tác dụng phụ thần kinh nhãn khoa)
Báo cáo đầu tiên: Năm 2006, sụp mi một bên được báo cáo là tác dụng phụ chưa được biết đến của statin1).
Số ca: 256 ca sụp mi, song thị, liệt vận nhãn đã được báo cáo. 62 ca dương tính với dechallenge, 14 ca dương tính với rechallenge1).
Thời điểm khởi phát: 2 ngày đến 1 tháng sau khi bắt đầu statin. Trong các nghiên cứu lớn, thời gian trung vị là 3,5 tháng (khoảng 1 ngày đến 84 tháng)1).
Đặc điểm bệnh nhân: Tuổi trung vị 69, nam giới chiếm ưu thế nhẹ1).
Bệnh nhược cơ và bệnh cơ liên quan đến statin
Bệnh nhược cơ (MG): Trong cơ sở dữ liệu tác dụng phụ của WHO, trong số 184.284 trường hợp liên quan đến statin, có 3.967 trường hợp đề cập đến MG, 169 trường hợp nghi ngờ MG do statin gây ra. Có báo cáo về các trường hợp MG thể mắt mới khởi phát với huyết thanh dương tính hoặc tái phát từ giai đoạn thuyên giảm kéo dài.
Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) và tiêu cơ vân: Đã được báo cáo là tác dụng phụ thần kinh cơ của statin.
Hình ảnh MRI (viêm cơ ổ mắt): Phì đại và tăng cường thuốc cản từ của các cơ ngoại nhãn bị ảnh hưởng và cơ nâng mi trên 1).
Kết quả sinh thiết cơ (bệnh cơ liên quan đến statin toàn thân): Rối loạn chức năng ty thể, tăng tích tụ lipid trong ty thể, sợi cơ âm tính với hoạt tính oxidase cytochrom, và sợi đỏ rách (ragged red fibers) 1).
QTác dụng phụ về mắt của statin xảy ra với tần suất như thế nào?
A
SAMS được báo cáo ở 10–25% bệnh nhân đang điều trị statin. Viêm cơ ổ mắt đã được ghi nhận ở 256 trường hợp, nhưng tỷ lệ hiện mắc chính xác vẫn chưa rõ. Có 169 trường hợp nghi ngờ MG do statin gây ra được báo cáo trong cơ sở dữ liệu tác dụng phụ của WHO. Mặc dù tần suất tuyệt đối thấp, nhưng xét đến số lượng lớn người dùng statin, đây là tác dụng phụ mà một số lượng nhất định bệnh nhân gặp phải.
3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ (Cơ chế và yếu tố nguy cơ của tác dụng phụ statin)
Giảm coenzyme Q10 (CoQ10) → Giảm sản xuất ATP → Kết hợp với nhu cầu chuyển hóa cao của cơ ngoại nhãn, gây đau cơ và bệnh cơ1)
Giảm cholesterol trong lưới nội cơ, rối loạn chuyển hóa canxi ở cơ xương, gây apoptosis sợi cơ và quá trình qua trung gian miễn dịch cũng đã được đề xuất1)
Cơ chế khởi phát bệnh nhược cơ:
Liên quan đến tác dụng điều hòa miễn dịch của statin. Các thí nghiệm trên động vật cho thấy sự điều hòa tăng tiết cytokine Th2 kích thích phản ứng kháng AChR.
Đường chuyển hóa của statin và nguy cơ tương tác thuốc:
MRI: Phì đại và tăng cường tín hiệu của các cơ vận nhãn bị ảnh hưởng và cơ nâng mi trên 1)
Thử nghiệm Dechallenge/Rechallenge: Nếu triệu chứng biến mất khi ngừng statin (dechallenge dương tính) và tái phát khi dùng lại (rechallenge dương tính) thì đó là bằng chứng gợi ý mối quan hệ nhân quả. Trong 256 trường hợp của Fraunfelder và cộng sự, 62 trường hợp dechallenge dương tính, 14 trường hợp rechallenge dương tính 1)
Mô bệnh học: Chưa có báo cáo sinh thiết cơ trong viêm cơ ổ mắt liên quan đến statin, nhưng các phát hiện sinh thiết cơ trong bệnh cơ toàn thân (rối loạn chức năng ty thể, sợi đỏ rách rưới, v.v.) có thể tham khảo 1)
Chẩn đoán bệnh nhược cơ:
Thực hiện theo quy trình chẩn đoán MG tiêu chuẩn như xét nghiệm kháng thể kháng AChR, kiểm tra chườm đá, thử nghiệm Tensilon (thử nghiệm edrophonium), v.v.
Theo dõi tình trạng kháng insulin:
Phân tích tổng hợp các thử nghiệm về statin cho thấy nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tăng 9–12%. Khuyến cáo theo dõi HbA1c định kỳ.
5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn (quản lý tác dụng phụ)
Statin có phần axit dihydroxyglutaric tương tự cấu trúc với HMG-CoA, cạnh tranh gắn kết với HMG-CoA reductase 2). Cơ chế: ức chế HMG-CoA reductase → hạn chế tổng hợp cholesterol → giảm cholesterol nội bào tế bào gan → tăng biểu hiện thụ thể LDL → thúc đẩy loại bỏ LDL tuần hoàn, từ đó giảm LDL-C.
Haplotype 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) liên quan đến sự khác biệt cá nhân trong hiệu quả điều trị statin và liên quan chặt chẽ đến sản phẩm cắt nối mất exon 13. Ở bệnh nhân có H7, ái lực với statin giảm và hiệu quả giảm cholesterol toàn phần khi dùng pravastatin trong 24 tuần thấp hơn (giảm 22% so với người không có H7) 2). Tỷ lệ mắc H7 là 3% ở người da trắng và 6% ở người Mỹ gốc Phi 2).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Đã có báo cáo rằng dùng simvastatin 80 mg/ngày trong 6 tháng giúp rút ngắn đáng kể thời gian tiềm tàng VEP (điện thế gợi thị giác), tăng biên độ, cải thiện độ nhạy tương phản, thị giác màu sắc và chức năng thị giác tự đánh giá. Ngoài ra, ở bệnh nhân MS tiến triển thứ phát, tỷ lệ teo não toàn bộ hàng năm giảm đáng kể so với giả dược. Tuy nhiên, các thử nghiệm khác không cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ teo não hoặc số lượng tổn thương tăng cường Gd, do đó chưa có sự đồng thuận.
Pierzchlinska và cộng sự (2021) đã báo cáo trong một phân tích tổng hợp 17 nghiên cứu quan sát rằng việc sử dụng statin làm giảm tỷ lệ mắc PD (OR=0,92; KTC 95%: 0,86–0,99)2). Atorvastatin cho thấy hiệu quả có lợi nhất, và statin tan trong lipid có điểm MoCA tốt hơn. Sự tiến triển của các triệu chứng vận động chậm hơn ở người dùng statin, với ảnh hưởng lớn nhất đến tình trạng cứng cơ.
Tuy nhiên, trong phân tích tổng hợp của Bykov và cộng sự, hiệu quả bảo vệ biến mất sau khi điều chỉnh mức cholesterol, cho thấy việc giảm cholesterol tự nó có thể là yếu tố gây nhiễu2).
Kiểu gen HMGCR rs3846662 AA có liên quan đến tác dụng bảo vệ chống lại bệnh Alzheimer (AD) ở phụ nữ (OR=0,521; p=0,0028) và làm chậm khởi phát 3,6 năm, theo báo cáo2).
Statin làm giảm tốc độ lắng hồng cầu và điều hòa giảm IL-16/IL-17, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả liên quan đến thị lực. Không có sự khác biệt đáng kể về biến chứng thiếu máu cục bộ thị giác cấp tính giữa người dùng statin và người không dùng.
Một phân tích tổng hợp từ 11 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 12 nghiên cứu thuần tập cho thấy statin làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát của tất cả các phân nhóm đột quỵ. Vai trò của statin trong quản lý nguy cơ tim mạch sau tắc động mạch võng mạc cũng đang được xem xét.
Sử dụng statin trước khi khởi phát và liên tục có liên quan đến giảm co thắt mạch trên hình ảnh, rút ngắn thời gian nằm viện và kết quả chức năng tốt hơn. Phân tích tổng hợp cho thấy statin làm giảm co thắt mạch não, thiếu máu não muộn và các triệu chứng thiếu máu thần kinh muộn sau aSAH.
Việc giảm cytokine viêm do statin có thể góp phần giảm thiểu tổn thương mô qua trung gian viêm trong thoái hóa hoàng điểm thể ướt, khô mắt, viêm màng bồ đào và bệnh võng mạc tiểu đường. Phân tích tổng hợp cũng cho thấy mối liên quan với giảm nguy cơ bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh, không tăng sinh và phù hoàng điểm tiểu đường. Tuy nhiên, cũng có chỉ ra rằng statin có thể làm tăng nguy cơ glôcôm, cần nghiên cứu thêm.
QStatin có thể được sử dụng để phòng ngừa bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer không?
A
Phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát cho thấy mối liên quan giữa statin và giảm nguy cơ mắc bệnh Parkinson (OR=0,92)2), nhưng bản thân mức cholesterol có thể là yếu tố gây nhiễu, và mối quan hệ nhân quả chưa được xác định. Đối với bệnh Alzheimer, một số biến thể gen HMGCR cụ thể được cho là có tác dụng bảo vệ2), nhưng hiện tại, việc sử dụng statin nhằm mục đích phòng ngừa các bệnh này không phải là điều trị tiêu chuẩn.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
