Le statine sono una classe di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi), ampiamente utilizzate per abbassare il colesterolo e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Secondo le stime del CDC, oltre il 25% degli adulti statunitensi di età pari o superiore a 40 anni assume statine, rendendole una delle classi di farmaci più prescritte.
Famiglia delle statine (8 molecole):
Mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina2).
Indicazioni principali: come coadiuvante alla dieta e all’esercizio fisico per ridurre colesterolo totale, LDL-C e trigliceridi, aumentare HDL-C, prevenzione primaria e secondaria di eventi ASCVD, ipercolesterolemia familiare.
Controindicazioni: ipersensibilità al farmaco, insufficienza epatica acuta, cirrosi scompensata.
Questo articolo fornisce una panoramica sia degli effetti collaterali che dei potenziali effetti terapeutici delle statine nel campo della neuro-oftalmologia.
QCos'è la statina e perché è correlata alla neuro-oftalmologia?
A
Le statine sono farmaci che inibiscono l’HMG-CoA reduttasi e limitano la biosintesi del colesterolo. La correlazione con la neuro-oftalmologia deriva da due aspetti. Uno sono gli effetti collaterali come la miosite orbitaria e la miastenia grave. L’altro è la possibilità che gli effetti pleiotropici, come gli effetti antinfiammatori e neuroprotettivi derivanti dall’inibizione della via del mevalonato, possano fornire potenziali benefici terapeutici in malattie neuro-oftalmologiche come la sclerosi multipla e il morbo di Parkinson.
2. Principali sintomi e segni clinici (effetti collaterali neuro-oftalmologici)
Sintomi muscolari associati alle statine (SAMS) : crampi, mialgia. Riportati nel 10-25% dei pazienti in terapia con statine.
Correlato alla miosite orbitaria : diplopia, ptosi, esoftalmo1).
Correlato alla miastenia grave : debolezza muscolare affaticabile, compromissione dei muscoli extraoculari e del muscolo elevatore della palpebra superiore.
Sedi colpite : principalmente il muscolo elevatore della palpebra superiore e i muscoli extraoculari1).
Reperti : diplopia, paralisi dei movimenti oculari, ptosi, esoftalmo1).
Prima segnalazione : nel 2006, la ptosi monolaterale è stata riportata come effetto collaterale non riconosciuto delle statine1).
Numero di casi : sono stati riportati 256 casi di ptosi, diplopia e paralisi oculomotoria. 62 casi con dechallenge positivo, 14 casi con rechallenge positivo1).
Tempo di insorgenza : da 2 giorni a 1 mese dopo l’inizio della statina. In una grande serie, mediana di 3,5 mesi (range 1 giorno-84 mesi)1).
Caratteristiche dei pazienti : età mediana 69 anni, lieve predominanza maschile1).
MG e miopatia associate alle statine
Miastenia grave (MG) : nel database degli effetti collaterali dell’OMS, su 184.284 casi correlati alle statine, 3.967 menzionano MG, 169 casi sospetti di MG indotta da statine. Sono stati riportati casi di MG oculare, inclusi nuovi casi sieropositivi e recidive dopo remissione a lungo termine.
Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) e rabdomiolisi: Segnalate come effetti collaterali neuromuscolari delle statine.
Risonanza magnetica (miosite orbitaria): Ingrandimento e potenziamento del contrasto dei muscoli extraoculari colpiti e del muscolo elevatore della palpebra superiore1).
Biopsia muscolare (miopatia sistemica associata alle statine): Disfunzione mitocondriale, aumento dell’accumulo di lipidi intramitocondriali, fibre muscolari negative per l’attività della citocromo ossidasi, fibre rosse sfilacciate (ragged red fibers)1).
QCon quale frequenza si verificano gli effetti collaterali oculari delle statine?
A
I SAMS sono segnalati nel 10-25% dei pazienti in terapia con statine. Sono stati raccolti 256 casi di miosite orbitaria, ma la prevalenza esatta è sconosciuta. 169 casi sospetti di MG indotta da statine sono stati segnalati nel database degli effetti collaterali dell’OMS. La frequenza assoluta è bassa, ma considerando l’elevato numero di utilizzatori di statine, un certo numero di pazienti sperimenta questo effetto collaterale.
3. Cause e fattori di rischio (meccanismi e fattori di rischio degli effetti collaterali delle statine)
Meccanismo della miosite orbitaria e della miopatia:
Riduzione del coenzima Q10 (CoQ10) → diminuzione della produzione di ATP → combinata con l’elevata richiesta metabolica dei muscoli extraoculari, induce dolore muscolare e miopatia1)
Sono state proposte anche una riduzione del colesterolo del reticolo sarcoplasmatico, alterazioni del metabolismo del calcio nei muscoli scheletrici, induzione dell’apoptosi delle fibre muscolari e processi immuno-mediati1)
Meccanismo della miastenia grave:
È coinvolto l’effetto immunomodulatore delle statine. Studi animali hanno mostrato un up-regolazione della secrezione di citochine Th2 che stimolano la risposta anti-AChR.
Via metabolica delle statine e rischio di interazione farmacologica:
RMN : ingrossamento e potenziamento del contrasto dei muscoli extraoculari e del muscolo elevatore della palpebra superiore colpiti 1)
Test di dechallenge/rechallenge : La sospensione della statina porta alla scomparsa dei sintomi (dechallenge positivo) e la riassunzione provoca una ricaduta (rechallenge positivo), suggerendo una relazione causale. In 256 casi di Fraunfelder et al., 62 erano dechallenge positivi e 14 rechallenge positivi1)
Istopatologia: non ci sono segnalazioni di biopsia muscolare nella miosite orbitaria associata a statine, ma i reperti bioptici muscolari della miopatia sistemica (disfunzione mitocondriale, fibre rosse sfilacciate, ecc.) sono utili come riferimento 1)
Diagnosi di miastenia gravis:
Seguire le procedure diagnostiche standard per la MG, come il test degli anticorpi anti-AChR, il test del ghiaccio, il test al Tensilon (test con edrofonio), ecc.
Monitoraggio della resistenza all’insulina:
Una meta-analisi degli studi sulle statine mostra un aumento del rischio di diabete del 9-12%. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’HbA1c.
5. Trattamento standard (gestione degli effetti collaterali)
Gestione della miosite orbitaria associata alle statine:
La sospensione delle statine è la prima scelta. È stato riportato che la sola sospensione delle statine porta alla completa risoluzione dei sintomi dopo 3 settimane1).
La letteratura sulla gestione degli effetti collaterali è limitata e non esiste un protocollo standardizzato1).
Gestione della miastenia grave associata alle statine:
Considerare la sospensione delle statine.
È difficile chiarire le differenze nel quadro clinico e nella prognosi tra singole statine e dosi1).
Gestione generale delle SAMS:
Considerare il passaggio da statine lipofile (atorvastatina, simvastatina, ecc.) a statine idrofile (pravastatina, rosuvastatina).
Pravastatina, rosuvastatina e pitavastatina, che non passano attraverso il CYP3A4, hanno un basso rischio di interazioni farmacologiche.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Le statine possiedono un gruppo acido diidrossiglutarico strutturalmente simile all’HMG-CoA e si legano in modo competitivo all’HMG-CoA reduttasi 2). L’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi → limitazione della biosintesi del colesterolo → riduzione del colesterolo intracellulare negli epatociti → aumento dell’espressione dei recettori LDL → maggiore eliminazione del LDL circolante, riducendo così il LDL-C.
Gli effetti pleiotropici derivanti dall’inibizione della biosintesi degli intermedi isoprenoidi della via del mevalonato sono associati a malattie neuro-oftalmologiche.
Inibizione dell’isoprenilazione delle proteine Rho → Up-regolazione dell’espressione di eNOS → Aumento della produzione di NO → Vasodilatazione2)
Ridotta attività di iNOS e nNOS → Soppressione della produzione di NO neurotossico2)
Inibizione della NADPH ossidasi → Ridotta produzione di ROS2)
Inibizione dell’attivazione di NF-κB (tramite inibizione di p21ras) → ridotta espressione di TNF-α, IL-1β e iNOS2)
Inibizione dell’aggregazione dell’α-sinucleina : confermata con lovastatina, simvastatina e pravastatina (coinvolgimento nella neuroprotezione)2)
Permeabilità della barriera emato-encefalica (BEE) e caratteristiche delle statine
L’aplotipo 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) è associato a differenze individuali nella risposta alle statine e fortemente correlato a un prodotto di splicing con delezione dell’esone 13. Nei pazienti con H7, l’affinità per le statine è ridotta e l’effetto di riduzione del colesterolo totale dopo 24 settimane di pravastatina è minore (riduzione del 22% rispetto ai non portatori di H7) 2). La prevalenza di H7 è del 3% nei bianchi e del 6% negli afroamericani 2).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La somministrazione di simvastatina 80 mg/die per 6 mesi ha mostrato un significativo accorciamento della latenza dei potenziali evocati visivi (PEV) e un aumento dell’ampiezza, nonché un miglioramento della sensibilità al contrasto, della visione dei colori e della funzione visiva autovalutata. Inoltre, nella SM secondariamente progressiva, è stata dimostrata una significativa riduzione del tasso annuale di atrofia cerebrale totale rispetto al placebo. D’altra parte, altri studi non hanno mostrato differenze significative nel tasso di atrofia cerebrale o nel numero di lesioni con enhancement di Gd, e non è stato raggiunto un consenso.
Pierzchlinska et al. (2021) hanno riportato, in una meta-analisi di 17 studi osservazionali, una riduzione dell’incidenza di MP associata all’uso di statine (OR=0,92; IC 95%: 0,86–0,99)2). L’atorvastatina ha mostrato l’effetto benefico maggiore e le statine lipofile erano associate a punteggi MoCA migliori. La progressione dei sintomi motori era più lenta negli utilizzatori di statine, con il maggiore effetto sulla rigidità.
Tuttavia, nella meta-analisi di Bykov et al., l’effetto protettivo è scomparso dopo l’aggiustamento per i livelli di colesterolo, suggerendo che la riduzione del colesterolo stessa potrebbe essere un fattore confondente2).
Il genotipo AA di HMGCR rs3846662 è stato associato a un effetto protettivo contro la malattia di Alzheimer (AD) nelle donne (OR=0,521; p=0,0028) e a un ritardo di 3,6 anni nell’insorgenza della malattia2).
Le statine riducono la VES e determinano una down-regolazione di IL-16/IL-17, ma non influenzano gli esiti visivi. Non sono state osservate differenze significative nelle complicanze ischemiche visive acute tra utilizzatori e non utilizzatori di statine.
Prevenzione dell’ictus e occlusione dell’arteria retinica
Una meta-analisi di 11 RCT e 12 studi di coorte ha mostrato che le statine riducono significativamente il rischio di recidiva di tutti i sottotipi di ictus. Il ruolo delle statine nella gestione del rischio cardiovascolare dopo occlusione dell’arteria retinica è in fase di studio.
L’uso di statine prima dell’insorgenza o in modo continuativo è associato a una riduzione dell’incidenza del vasospasmo radiologico, a una degenza ospedaliera più breve e a un miglior esito funzionale. Le meta-analisi mostrano che le statine riducono il vasospasmo cerebrale, l’ischemia cerebrale ritardata e i deficit neurologici ischemici ritardati dopo emorragia subaracnoidea aneurismatica.
La riduzione delle citochine infiammatorie da parte delle statine potrebbe contribuire a minimizzare il danno tissutale mediato dall’infiammazione nella degenerazione maculare legata all’età umida, nell’occhio secco, nell’uveite e nella retinopatia diabetica. Le meta-analisi mostrano anche un’associazione con un ridotto rischio di retinopatia diabetica proliferante, non proliferante e di edema maculare diabetico. D’altra parte, è stato anche suggerito che le statine potrebbero aumentare il rischio di glaucoma, il che richiede ulteriori ricerche.
QLe statine possono essere utilizzate per prevenire il morbo di Parkinson o l'Alzheimer?
A
Un’associazione con un ridotto rischio di sviluppare il morbo di Parkinson (OR=0,92) è stata mostrata in meta-analisi di studi osservazionali2), ma il livello di colesterolo stesso potrebbe essere un fattore confondente e la relazione causale non è stabilita. Per l’Alzheimer, è stato suggerito un effetto protettivo per specifici polimorfismi del gene HMGCR2), ma attualmente la somministrazione di statine a scopo di prevenzione di queste malattie non è un trattamento standard.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
