Les statines sont une classe de médicaments qui inhibent la HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase), largement utilisées pour abaisser le cholestérol et réduire le risque de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD). Selon les estimations du CDC, plus de 25 % des adultes américains âgés de 40 ans et plus prennent des statines, ce qui en fait l’une des classes de médicaments les plus prescrites.
Famille des statines (8 molécules) :
Mévastatine, lovastatine, pravastatine, simvastatine, atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine2).
Indications principales : en complément d’un régime alimentaire et d’exercice, réduction du cholestérol total, du LDL-C et des triglycérides, augmentation du HDL-C, prévention primaire et secondaire des événements ASCVD, hypercholestérolémie familiale.
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance hépatique aiguë, cirrhose décompensée.
Cet article présente à la fois les effets secondaires et les effets thérapeutiques potentiels des statines dans le domaine de la neuro-ophtalmologie.
QQu'est-ce que la statine et pourquoi est-elle liée à la neuro-ophtalmologie ?
A
Les statines sont des médicaments qui inhibent la HMG-CoA réductase et limitent la biosynthèse du cholestérol. Le lien avec la neuro-ophtalmologie découle de deux aspects. L’un est les effets secondaires tels que la myosite orbitaire et la myasthénie grave. L’autre est la possibilité que les effets pléiotropes, tels que les effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs résultant de l’inhibition de la voie du mévalonate, apportent des bénéfices thérapeutiques potentiels dans les maladies neuro-ophtalmologiques comme la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson.
2. Principaux symptômes et signes cliniques (effets secondaires neuro-ophtalmologiques)
Sites touchés : principalement le releveur de la paupière supérieure et les muscles extra-oculaires1).
Signes : diplopie, paralysie des mouvements oculaires, ptosis, exophtalmie1).
Premier rapport : en 2006, un ptosis unilatéral a été signalé comme effet secondaire méconnu des statines1).
Nombre de cas : 256 cas de ptosis, diplopie et paralysie oculomotrice ont été rapportés. 62 cas avec déchallenge positif, 14 cas avec réchallenge positif1).
Délai d’apparition : de 2 jours à 1 mois après le début de la statine. Dans une grande série, médiane de 3,5 mois (extrêmes : 1 jour à 84 mois)1).
Profil des patients : âge médian 69 ans, légère prédominance masculine1).
Myasthénie et myopathie associées aux statines
Myasthénie grave (MG) : dans la base de données des effets indésirables de l’OMS, sur 184 284 cas liés aux statines, 3 967 mentionnent une MG, 169 cas suspects de MG induite par les statines. Des cas de MG oculaire, incluant des formes séropositives de novo et des rechutes après rémission prolongée, ont été rapportés.
Myopathie nécrosante à médiation immune (IMNM) et rhabdomyolyse : rapportées comme effets secondaires neuromusculaires des statines.
Imagerie IRM (myosite orbitaire) : hypertrophie et rehaussement des muscles extra-oculaires et du muscle releveur de la paupière supérieure1).
Biopsie musculaire (myopathie systémique liée aux statines) : dysfonction mitochondriale, accumulation accrue de lipides intramitochondriaux, fibres musculaires négatives pour l’activité de la cytochrome oxydase, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers)1).
QÀ quelle fréquence les effets secondaires oculaires des statines surviennent-ils ?
A
Les SAMS sont rapportés chez 10 à 25 % des patients sous statines. 256 cas de myosite orbitaire ont été recensés, mais la prévalence exacte est inconnue. 169 cas suspects de MG induite par les statines ont été rapportés dans la base de données des effets secondaires de l’OMS. La fréquence absolue est faible, mais compte tenu du grand nombre d’utilisateurs de statines, un certain nombre de patients en font l’expérience.
3. Causes et facteurs de risque (mécanismes et facteurs de risque des effets secondaires des statines)
Mécanisme de l’orbite myosite et de la myopathie :
Diminution du coenzyme Q10 (CoQ10) → baisse de la production d’ATP → combinée aux besoins métaboliques élevés des muscles extra-oculaires, induit des douleurs musculaires et une myopathie1)
Une diminution du cholestérol du réticulum sarcoplasmique, des troubles du métabolisme calcique des muscles squelettiques, l’induction de l’apoptose des fibres musculaires et des processus à médiation immunitaire ont également été proposés1)
Mécanisme de la myasthénie grave :
L’effet immunomodulateur des statines est impliqué. Des études animales ont montré une régulation à la hausse de la sécrétion de cytokines Th2 qui stimulent la réponse anti-AChR.
Voie métabolique des statines et risque d’interaction médicamenteuse :
IRM : hypertrophie et rehaussement des muscles extra-oculaires et du muscle releveur de la paupière supérieure atteints 1)
Test de déchallenge/rechallenge : L’arrêt de la statine entraîne la disparition des symptômes (déchallenge positif), et leur réadministration provoque une récidive (rechallenge positif), ce qui suggère une relation causale. Dans une série de 256 cas de Fraunfelder et al., 62 cas étaient positifs au déchallenge et 14 au rechallenge1)
Histopathologie : il n’existe pas de rapport de biopsie musculaire pour la myosite orbitaire associée aux statines, mais les résultats de biopsie musculaire des myopathies systémiques (dysfonction mitochondriale, fibres rouges déchiquetées, etc.) sont utiles comme référence 1)
Diagnostic de la myasthénie grave :
Suivre les procédures standard de diagnostic de la MG, notamment le test des anticorps anti-AChR, le test du pack de glace et le test au Tensilon (test à l’édrophonium).
Surveillance de la résistance à l’insuline :
Une méta-analyse des essais sur les statines montre une augmentation du risque de diabète de 9 à 12 %. Une surveillance régulière de l’HbA1c est recommandée.
5. Traitement standard (gestion des effets secondaires)
Prise en charge de la myosite orbitaire associée aux statines :
L’arrêt des statines est la première option. Il a été rapporté que l’arrêt seul des statines entraîne une disparition complète des symptômes après 3 semaines1).
La littérature sur la gestion des effets secondaires est limitée et aucun protocole standardisé n’a été établi1).
Prise en charge de la myasthénie grave associée aux statines :
Envisager l’arrêt des statines.
Il est difficile de clarifier les différences de tableau clinique et de pronostic entre les statines et les doses individuelles1).
Prise en charge générale des SAMS :
Envisager le passage d’une statine lipophile (atorvastatine, simvastatine, etc.) à une statine hydrophile (pravastatine, rosuvastatine).
La pravastatine, la rosuvastatine et la pitavastatine, qui ne passent pas par le CYP3A4, présentent un faible risque d’interactions médicamenteuses.
Les statines possèdent un groupe acide dihydroxyglutarique structurellement similaire au HMG-CoA et se lient de manière compétitive à la HMG-CoA réductase 2). L’inhibition de la HMG-CoA réductase → limitation de la biosynthèse du cholestérol → diminution du cholestérol intracellulaire hépatique → augmentation de l’expression des récepteurs LDL → élimination accrue du LDL circulant, ce qui abaisse le LDL-C.
Les effets pléiotropiques résultant de l’inhibition de la biosynthèse des intermédiaires isoprénoïdes de la voie du mévalonate sont associés aux maladies neuro-ophtalmologiques.
Inhibition de l’isoprénylation des protéines Rho → Régulation positive de l’expression de l’eNOS → Augmentation de la production de NO → Vasodilatation2)
Diminution de l’activité de iNOS et nNOS → Suppression de la production de NO neurotoxique2)
Inhibition de la NADPH oxydase → Diminution de la production de ROS2)
Inhibition de l’activation de NF-κB (via l’inhibition de p21ras) → diminution de l’expression de TNF-α, IL-1β et iNOS2)
Inhibition de l’agrégation de l’α-synucléine : confirmée avec la lovastatine, la simvastatine et la pravastatine (implication dans la neuroprotection)2)
Perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et caractéristiques des statines
L’haplotype 7 (H7 ; rs17244841, rs17238540, rs3846662) est associé à des différences individuelles dans la réponse aux statines et fortement lié à un produit d’épissage avec délétion de l’exon 13. Chez les patients porteurs de H7, l’affinité pour les statines est réduite et l’effet de réduction du cholestérol total après 24 semaines de pravastatine est plus faible (réduction de 22 % contre non-porteurs de H7) 2). La prévalence de H7 est de 3 % chez les Caucasiens et de 6 % chez les Afro-Américains 2).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’administration de simvastatine 80 mg/jour pendant 6 mois a montré un raccourcissement significatif de la latence des potentiels évoqués visuels (PEV) et une augmentation de l’amplitude, ainsi qu’une amélioration de la sensibilité au contraste, de la vision des couleurs et de la fonction visuelle auto-évaluée. De plus, dans la SEP secondairement progressive, une réduction significative du taux annuel d’atrophie cérébrale totale par rapport au placebo a été démontrée. Cependant, d’autres essais n’ont montré aucune différence significative dans le taux d’atrophie cérébrale ou le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium, et aucun consensus n’a été atteint.
Pierzchlinska et al. (2021) ont rapporté, dans une méta-analyse de 17 études observationnelles, une réduction de l’incidence de la MP associée à l’utilisation de statines (OR=0,92 ; IC à 95 % : 0,86–0,99)2). L’atorvastatine a montré l’effet bénéfique le plus important, et les statines lipophiles étaient associées à de meilleurs scores au MoCA. La progression des symptômes moteurs était plus lente chez les utilisateurs de statines, avec le plus grand effet sur la rigidité.
Cependant, dans la méta-analyse de Bykov et al., l’effet protecteur a disparu après ajustement pour le taux de cholestérol, ce qui suggère que la baisse du cholestérol elle-même pourrait être un facteur de confusion2).
Le génotype AA de HMGCR rs3846662 a été associé à un effet protecteur contre la maladie d’Alzheimer (MA) chez les femmes (OR=0,521 ; p=0,0028) et à un retard de 3,6 ans dans l’apparition de la maladie2).
Les statines réduisent la vitesse de sédimentation et la régulation à la baisse de l’IL-16/IL-17, mais n’affectent pas les résultats visuels. Aucune différence significative dans les complications ischémiques visuelles aiguës n’a été observée entre les utilisateurs et les non-utilisateurs de statines.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et occlusion de l’artère rétinienne
Une méta-analyse de 11 essais contrôlés randomisés et de 12 études de cohorte a montré que les statines réduisent significativement le risque de récidive de tous les sous-types d’AVC. Le rôle des statines dans la gestion du risque cardiovasculaire après une occlusion de l’artère rétinienne est également étudié.
L’utilisation de statines avant l’apparition ou en continu est associée à une réduction de l’incidence du vasospasme radiologique, à une durée d’hospitalisation plus courte et à un meilleur résultat fonctionnel. Les méta-analyses montrent que les statines réduisent le vasospasme cérébral, l’ischémie cérébrale retardée et les déficits neurologiques ischémiques retardés après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale.
La réduction des cytokines inflammatoires par les statines pourrait contribuer à minimiser les lésions tissulaires inflammatoires dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge humide, la sécheresse oculaire, l’uvéite et la rétinopathie diabétique. Les méta-analyses montrent également une association avec une réduction du risque de rétinopathie diabétique proliférante, non proliférante et d’œdème maculaire diabétique. Cependant, il a également été suggéré que les statines pourraient augmenter le risque de glaucome, ce qui nécessite des recherches supplémentaires.
QLes statines peuvent-elles être utilisées pour prévenir la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer ?
A
Une association avec une réduction du risque de développer la maladie de Parkinson (OR=0,92) a été montrée dans des méta-analyses d’études observationnelles2), mais le taux de cholestérol lui-même pourrait être un facteur de confusion, et la relation causale n’est pas établie. Pour la maladie d’Alzheimer, un effet protecteur a été suggéré pour certains polymorphismes du gène HMGCR2), mais à l’heure actuelle, l’administration de statines dans le but de prévenir ces maladies n’est pas un traitement standard.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
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