استاتینها دستهای از داروها هستند که با مهار آنزیم HMG-CoA ردوکتاز (3-هیدروکسی-3-متیلگلوتاریلکوآنزیم A ردوکتاز) باعث کاهش کلسترول و کاهش خطر بیماریهای قلبی-عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) میشوند. بر اساس تخمین CDC، بیش از 25% بزرگسالان بالای 40 سال در ایالات متحده از استاتین استفاده میکنند و این داروها از پرمصرفترین داروها هستند.
موارد مصرف اصلی: کاهش TC، LDL-C و TG و افزایش HDL-C به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش، پیشگیری اولیه و ثانویه از رویدادهای ASCVD، هیپرکلسترولمی فامیلی.
موارد منع مصرف: حساسیت دارویی، نارسایی حاد کبد، سیروز جبراننشده.
این مقاله به بررسی هر دو جنبه عوارض جانبی و اثرات درمانی بالقوه استاتینها در حوزه نورواوفتالمولوژی میپردازد.
Qاستاتین چه نوع دارویی است و چه ارتباطی با نورواوفتالمولوژی دارد؟
A
استاتینها داروهایی هستند که با مهار آنزیم HMG-CoA ردوکتاز، بیوسنتز کلسترول را محدود میکنند. ارتباط آنها با نورو-افتالمولوژی از دو جنبه ناشی میشود: یکی عوارض جانبی مانند میوزیت اربیتال و میاستنی گراویس، و دیگری اثرات پلیوتروپیک (ضدالتهابی و محافظت عصبی) ناشی از مهار مسیر موالونات که میتواند اثرات درمانی بالقوهای در بیماریهای نورو-افتالمولوژیک مانند اماس و پارکینسون داشته باشد.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی (عوارض جانبی نورو-افتالمولوژیک)
اولین گزارش: در سال ۲۰۰۶، افتادگی یکطرفه پلک به عنوان عارضه جانبی ناشناخته استاتینها گزارش شد 1).
تعداد موارد: ۲۵۶ مورد افتادگی پلک، دوبینی و فلج حرکات چشم گزارش شده است. در ۶۲ مورد قطع دارو منجر به بهبود و در ۱۴ مورد مصرف مجدد باعث عود شد 1).
زمان شروع: ۲ روز تا ۱ ماه پس از شروع استاتین. در سریهای بزرگ، میانه ۳.۵ ماه (محدوده ۱ روز تا ۸۴ ماه) 1).
پیشینه بیمار: میانه سن ۶۹ سال، کمی غالب بودن مردان 1).
میوپاتی و میاستنی گراویس مرتبط با استاتین
میاستنی گراویس (MG): در پایگاه داده عوارض جانبی WHO، از ۱۸۴,۲۸۴ مورد مرتبط با استاتین، ۳,۹۶۷ مورد اشاره به MG و ۱۶۹ مورد مشکوک به MG ناشی از استاتین. گزارش موارد MG چشمی شامل موارد جدید با آنتیبادی مثبت و عود از بهبودی طولانی مدت وجود دارد.
میوپاتی نکروزان ایمنیواسطه (IMNM) و رابدومیولیز: به عنوان عوارض جانبی عصبی-عضلانی استاتینها گزارش شده است.
یافتههای MRI (میوزیت اربیتال): بزرگ شدن و افزایش کنتراست در عضلات خارج چشمی و بالابرنده پلک فوقانی مبتلا 1).
یافتههای بیوپسی عضله (میوپاتی سیستمیک مرتبط با استاتین): اختلال عملکرد میتوکندری، افزایش تجمع لیپید در میتوکندری، فیبرهای عضلانی با فعالیت منفی سیتوکروم اکسیداز، و فیبرهای قرمز ژندهدار (ragged red fibers) 1).
Qعوارض چشمی استاتینها با چه فراوانی رخ میدهد؟
A
SAMS در ۱۰ تا ۲۵٪ از بیماران تحت درمان با استاتین گزارش شده است. میوزیت اربیتال در ۲۵۶ مورد جمعآوری شده است، اما شیوع دقیق آن نامشخص است. موارد مشکوک به میاستنی گراویس ناشی از استاتین در پایگاه داده عوارض جانبی WHO ۱۶۹ مورد گزارش شده است. اگرچه فراوانی مطلق هر یک پایین است، با توجه به تعداد زیاد مصرفکنندگان استاتین، تعداد معینی از بیماران این عوارض را تجربه میکنند.
۳. علل و عوامل خطر (مکانیسم و عوامل خطر عوارض جانبی استاتین)
کاهش کوآنزیم Q10 (CoQ10) → کاهش تولید ATP → همراه با نیاز متابولیک بالای عضلات خارج چشمی، باعث درد عضلانی و میوپاتی میشود1)
کاهش کلسترول شبکه سارکوپلاسمی، اختلال متابولیسم کلسیم در عضلات اسکلتی، القای آپوپتوز فیبرهای عضلانی و فرآیندهای ایمنی-واسطه نیز مطرح شدهاند1)
مکانیسم ایجاد میاستنی گراویس:
اثر تعدیلکننده ایمنی استاتینها نقش دارد. در مطالعات حیوانی، افزایش ترشح سیتوکینهای Th2 که پاسخ ضد AChR را تحریک میکنند، نشان داده شده است.
MRI: بزرگ شدن عضلات خارج چشمی درگیر و بالابرنده پلک فوقانی و افزایش کنتراست 1)
آزمون قطع و تجویز مجدد: قطع استاتین باعث ناپدید شدن علائم (مثبت شدن قطع) و تجویز مجدد باعث عود (مثبت شدن تجویز مجدد) میشود که نشاندهنده رابطه علّی است. در 256 مورد از Fraunfelder و همکاران، 62 مورد قطع مثبت و 14 مورد تجویز مجدد مثبت بودند 1)
آسیبشناسی بافتی: اگرچه گزارش بیوپسی عضله در میوزیت چشمی مرتبط با استاتین وجود ندارد، اما یافتههای بیوپسی عضله در میوپاتی سیستمیک (اختلال عملکرد میتوکندری، فیبرهای قرمز رنگپریش و غیره) میتواند مفید باشد 1)
تشخیص میاستنی گراویس:
بر اساس روشهای استاندارد تشخیص MG شامل آزمایش آنتیبادی ضد AChR، تست کیسه یخ، و تست تانسیلون (تست ادروفونیوم) انجام میشود.
پایش مقاومت به انسولین:
متاآنالیز آزمایشهای استاتین نشان میدهد که خطر دیابت ۹ تا ۱۲٪ افزایش مییابد. پایش منظم HbA1c توصیه میشود.
استاتینها دارای بخش دیهیدروکسیگلوتاریک اسید مشابه ساختاری با HMG-CoA هستند و به طور رقابتی به آنزیم HMG-CoA ردوکتاز متصل میشوند2). مکانیسم کاهش LDL-C به این صورت است: مهار HMG-CoA ردوکتاز → محدودیت بیوسنتز کلسترول → کاهش کلسترول داخل سلولهای کبدی → افزایش بیان گیرنده LDL → تسهیل حذف LDL در گردش خون.
هاپلوتیپ 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) با تفاوتهای فردی در پاسخ به درمان با استاتین مرتبط است و به شدت با محصول پیرایش حذف اگزون 13 مرتبط میباشد. در بیماران دارای H7، تمایل استاتین کاهش یافته و اثر کاهش کلسترول تام پس از 24 هفته درمان با پراواستاتین کمتر است (22% کاهش در مقابل افراد بدون H7) 2). شیوع H7 در سفیدپوستان 3% و در آمریکاییهای آفریقاییتبار 6% است 2).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
گزارش شده است که تجویز 80 میلیگرم سیمواستاتین روزانه به مدت 6 ماه باعث کاهش معنیدار زمان نهفته (latency) و افزایش دامنه (amplitude) VEP (پتانسیل برانگیخته بینایی)، و بهبود حساسیت کنتراست، دید رنگی و عملکرد بینایی خودارزیابی شده است. همچنین در MS پیشرونده ثانویه، کاهش معنیدار سالانه نرخ آتروفی کلی مغز در مقایسه با دارونما نشان داده شده است. از سوی دیگر، در برخی مطالعات دیگر تفاوت معنیداری در نرخ آتروفی مغز یا تعداد ضایعات افزایشیافته با گادولینیوم مشاهده نشده است و اجماع نظری حاصل نشده است.
Pierzchlinska و همکاران (2021) در یک متاآنالیز از 17 مطالعه مشاهدهای، کاهش بروز PD را با مصرف استاتین گزارش کردند (OR=0.92; 95%CI: 0.86–0.99)2). آتورواستاتین بیشترین اثر مفید را نشان داد و استاتینهای محلول در چربی نمرات MoCA بهتری داشتند. پیشرفت علائم حرکتی در مصرفکنندگان استاتین کندتر بود و بیشترین تأثیر بر سفتی (rigidity) مشاهده شد.
با این حال، در متاآنالیز Bykov و همکاران، پس از تعدیل سطح کلسترول، اثر محافظتی از بین رفت و احتمال داده شده است که کاهش کلسترول خود به عنوان یک عامل مخدوشکننده عمل کند2).
گزارش شده است که ژنوتیپ AA rs3846662 HMGCR در زنان با اثر محافظتی در برابر بیماری آلزایمر (AD) (OR=0.521; p=0.0028) و تأخیر 3.6 ساله در شروع بیماری مرتبط است2).
نشان داده شده است که استاتینها باعث کاهش سرعت رسوب گلبول قرمز و کاهش تنظیم IL-16/IL-17 میشوند، اما بر پیامدهای مرتبط با بینایی تأثیری ندارند. تفاوت معنیداری در عوارض ایسکمی حاد بینایی بین مصرفکنندگان و غیرمصرفکنندگان استاتین مشاهده نشد.
متاآنالیز 11 کارآزمایی تصادفیشده و 12 مطالعه کوهورت نشان داده است که استاتینها خطر عود تمام زیرگروههای سکته مغزی را به طور قابل توجهی کاهش میدهند. نقش استاتینها در مدیریت خطر قلبی-عروقی پس از انسداد شریان شبکیه نیز بررسی شده است.
مصرف استاتین قبل از شروع و مداوم با کاهش بروز وازواسپاسم رادیولوژیک، کاهش مدت بستری در بیمارستان و پیامد عملکردی بهتر همراه است. متاآنالیزها نشان دادهاند که استاتینها وازواسپاسم مغزی، ایسکمی تأخیری مغزی و علائم عصبی ایسکمیک تأخیری را پس از SAH آنوریسمال کاهش میدهند.
کاهش سیتوکینهای التهابی توسط استاتینها ممکن است به حداقل رساندن آسیب بافتی ناشی از التهاب در دژنراسیون ماکولای وابسته به سن مرطوب، خشکی چشم، یووئیت و رتینوپاتی دیابتی کمک کند. متاآنالیزها همچنین ارتباط با کاهش خطر رتینوپاتی دیابتی تکثیری و غیرتکثیری و ادم ماکولای دیابتی را نشان دادهاند. از سوی دیگر، احتمال افزایش خطر گلوکوم توسط استاتینها نیز مطرح شده است که نیاز به تحقیقات بیشتر دارد.
Qآیا میتوان از استاتینها برای پیشگیری از بیماری پارکینسون یا آلزایمر استفاده کرد؟
A
ارتباط با کاهش خطر ابتلا به PD (نسبت شانس 0.92) در متاآنالیز مطالعات مشاهدهای نشان داده شده است 2)، اما سطح کلسترول به خودی خود ممکن است یک عامل مخدوشکننده باشد و رابطه علّی تأیید نشده است. در مورد AD نیز، برخی پلیمورفیسمهای خاص ژن HMGCR اثر محافظتی را نشان دادهاند 2)، اما در حال حاضر تجویز استاتین با هدف پیشگیری از این بیماریها درمان استاندارد نیست.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
