Статины — это класс ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы), широко используемых для снижения уровня холестерина и уменьшения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). По оценкам CDC, более 25% взрослых американцев в возрасте 40 лет и старше принимают статины, что делает их одним из наиболее часто назначаемых классов лекарств.
Основные показания: в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для снижения ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ, повышения ХС-ЛПВП, первичная и вторичная профилактика событий АССЗ, семейная гиперхолестеринемия.
Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени.
В данной статье представлен обзор как побочных эффектов, так и потенциальных терапевтических эффектов статинов в области нейроофтальмологии.
QЧто такое статины и почему они связаны с нейроофтальмологией?
A
Статины — это препараты, ингибирующие ГМГ-КоА-редуктазу и ограничивающие биосинтез холестерина. Связь с нейроофтальмологией возникает из двух аспектов. Один — побочные эффекты, такие как орбитальный миозит и миастения гравис. Другой — возможность того, что плейотропные эффекты, такие как противовоспалительное и нейропротекторное действие, обусловленные ингибированием мевалонатного пути, могут принести потенциальную терапевтическую пользу при нейроофтальмологических заболеваниях, таких как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона.
2. Основные симптомы и клинические признаки (нейроофтальмологические побочные эффекты)
Первое сообщение : в 2006 году односторонний птоз был описан как неизвестный побочный эффект статинов1).
Количество случаев : сообщалось о 256 случаях птоза, диплопии и паралича глазодвигательных мышц. В 62 случаях дечаллендж был положительным, в 14 случаях речаллендж был положительным1).
Время возникновения : от 2 дней до 1 месяца после начала приема статинов. В крупной серии медиана составила 3,5 месяца (диапазон от 1 дня до 84 месяцев)1).
Характеристика пациентов : медиана возраста 69 лет, небольшое преобладание мужчин1).
Статин-ассоциированная миастения и миопатия
Миастения гравис (МГ) : в базе данных побочных эффектов ВОЗ среди 184 284 случаев, связанных со статинами, упоминание МГ было в 3 967 случаях, подозрение на статин-индуцированную МГ — в 169 случаях. Имеются сообщения о случаях глазной МГ, включая впервые возникшие серопозитивные случаи и рецидивы после длительной ремиссии.
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ) и рабдомиолиз: Сообщается как нервно-мышечные побочные эффекты статинов.
Данные МРТ (орбитальный миозит): Увеличение и контрастное усиление пораженных наружных глазных мышц и мышцы, поднимающей верхнее веко1).
Данные биопсии мышц (системная миопатия, связанная со статинами): Митохондриальная дисфункция, повышенное накопление липидов в митохондриях, мышечные волокна с отрицательной активностью цитохромоксидазы, рваные красные волокна (ragged red fibers)1).
QКак часто возникают офтальмологические побочные эффекты статинов?
A
SAMS сообщаются у 10–25% пациентов, получающих статины. Собрано 256 случаев орбитального миозита, но точная распространенность неизвестна. 169 подозрительных случаев статин-индуцированной MG зарегистрировано в базе данных побочных эффектов ВОЗ. Абсолютная частота низкая, но учитывая большое количество пользователей статинов, определенное число пациентов испытывает этот побочный эффект.
3. Причины и факторы риска (механизмы и факторы риска побочных эффектов статинов)
Снижение коэнзима Q10 (CoQ10) → снижение продукции АТФ → в сочетании с высокими метаболическими потребностями наружных глазных мышц вызывает мышечную боль и миопатию1)
Также были предложены снижение холестерина саркоплазматического ретикулума, нарушения метаболизма кальция в скелетных мышцах, индукция апоптоза мышечных волокон и иммуноопосредованные процессы1)
Механизм миастении гравис:
Вовлечен иммуномодулирующий эффект статинов. В исследованиях на животных показана активация секреции цитокинов Th2, стимулирующих анти-AChR ответ.
Метаболический путь статинов и риск лекарственного взаимодействия:
МРТ : увеличение и контрастное усиление пораженных наружных глазодвигательных мышц и мышцы, поднимающей верхнее веко 1)
Тест дечаллендж/речаллендж : Отмена статина приводит к исчезновению симптомов (положительный дечаллендж), а повторное назначение — к рецидиву (положительный речаллендж), что указывает на причинно-следственную связь. В 256 случаях Фраунфельдера и соавт. 62 были положительными по дечалленджу и 14 — по речалленджу1)
Гистопатология: сообщений о биопсии мышц при статин-ассоциированном орбитальном миозите нет, но результаты биопсии мышц при системной миопатии (митохондриальная дисфункция, красные рваные волокна и т.д.) полезны в качестве справочного материала 1)
Диагностика миастении гравис:
Следуйте стандартным процедурам диагностики МГ, включая тест на антитела к AChR, тест с пакетом льда, тензилоновый тест (тест с эдрофонием) и т.д.
Мониторинг инсулинорезистентности:
Мета-анализ исследований статинов показывает увеличение риска диабета на 9–12%. Рекомендуется регулярный мониторинг HbA1c.
Статины содержат дигидроксиглутаровую кислоту, структурно сходную с HMG-CoA, и конкурентно связываются с HMG-CoA редуктазой 2). Ингибирование HMG-CoA редуктазы → ограничение биосинтеза холестерина → снижение внутриклеточного холестерина в гепатоцитах → повышение экспрессии LDL-рецепторов → усиление выведения циркулирующего LDL, что снижает LDL-C.
Плейотропные эффекты, возникающие в результате ингибирования биосинтеза изопреноидных промежуточных продуктов мевалонатного пути, связаны с нейроофтальмологическими заболеваниями.
Ингибирование изопренилирования Rho-белков → Повышение регуляции экспрессии eNOS → Увеличение продукции NO → Вазодилатация2)
Снижение активности iNOS и nNOS → Подавление продукции нейротоксичного NO2)
Ингибирование NADPH-оксидазы → Снижение продукции АФК2)
Подавление активации NF-κB (через ингибирование p21ras) → снижение экспрессии TNF-α, IL-1β и iNOS2)
Подавление агрегации α-синуклеина : подтверждено для ловастатина, симвастатина и правастатина (участие в нейропротекции)2)
Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и характеристики статинов
Гаплотип 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) связан с индивидуальными различиями в эффективности статинов и сильно ассоциирован с продуктом сплайсинга с делецией экзона 13. У пациентов с H7 снижается сродство к статинам, и эффект снижения общего холестерина после 24 недель приема правастатина меньше (снижение на 22% по сравнению с неносителями H7) 2). Распространенность H7 составляет 3% у белых и 6% у афроамериканцев 2).
7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Прием симвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 6 месяцев показал значительное сокращение латентности зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и увеличение амплитуды, а также улучшение контрастной чувствительности, цветового зрения и самооценки зрительной функции. Кроме того, при вторично-прогрессирующем РС было показано значительное снижение годовой скорости общей атрофии головного мозга по сравнению с плацебо. С другой стороны, в других исследованиях не было обнаружено значимых различий в скорости атрофии мозга или количестве очагов, накапливающих гадолиний, и единого мнения не достигнуто.
Pierzchlinska и соавт. (2021) в мета-анализе 17 обсервационных исследований сообщили о снижении заболеваемости БП при применении статинов (ОШ=0,92; 95% ДИ: 0,86–0,99)2). Аторвастатин показал наибольший благоприятный эффект, а липофильные статины были связаны с более высокими показателями MoCA. Прогрессирование двигательных симптомов было медленнее у пользователей статинов, с наибольшим влиянием на ригидность.
Однако в мета-анализе Bykov и соавт. защитный эффект исчез после корректировки на уровень холестерина, что позволяет предположить, что само снижение холестерина может быть фактором, искажающим результаты2).
Генотип AA HMGCR rs3846662 был связан с защитным эффектом против болезни Альцгеймера (БА) у женщин (OR=0,521; p=0,0028) и задержкой начала заболевания на 3,6 года2).
Статины снижают СОЭ и вызывают даунрегуляцию IL-16/IL-17, но не влияют на зрительные исходы. Не было обнаружено значительных различий в острых зрительных ишемических осложнениях между пользователями и не пользователями статинов.
Профилактика инсульта и окклюзия ретинальной артерии
Мета-анализ 11 РКИ и 12 когортных исследований показал, что статины значительно снижают риск рецидива всех подтипов инсульта. Также изучается роль статинов в управлении сердечно-сосудистым риском после окклюзии ретинальной артерии.
Применение статинов до начала заболевания или непрерывно связано с уменьшением частоты радиологического вазоспазма, сокращением продолжительности госпитализации и лучшим функциональным исходом. Мета-анализы показывают, что статины уменьшают церебральный вазоспазм, отсроченную церебральную ишемию и отсроченные ишемические неврологические дефициты после аневризматического субарахноидального кровоизлияния.
Снижение провоспалительных цитокинов под действием статинов может способствовать минимизации воспалительного повреждения тканей при влажной возрастной макулярной дегенерации, синдроме сухого глаза, увеите и диабетической ретинопатии. Мета-анализы также показывают связь со снижением риска пролиферативной ДР, непролиферативной ДР и диабетического макулярного отека. С другой стороны, также отмечалось, что статины могут повышать риск глаукомы, что требует дальнейших исследований.
QМожно ли использовать статины для профилактики болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера?
A
Связь со снижением риска развития болезни Паркинсона (ОШ=0,92) была показана в мета-анализах обсервационных исследований2), но уровень холестерина сам по себе может быть фактором, искажающим результаты, и причинно-следственная связь не установлена. Что касается болезни Альцгеймера, защитный эффект предполагался для определенных полиморфизмов гена HMGCR2), но в настоящее время назначение статинов с целью профилактики этих заболеваний не является стандартным лечением.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
