Statin dalam Neuro-Oftalmologi

Poin penting sekilas

Inti penyakit ini

• Statin adalah salah satu obat yang paling sering diresepkan, digunakan oleh lebih dari 25% orang dewasa berusia 40 tahun ke atas di Amerika Serikat.
• Efek samping yang representatif di bidang neuro-oftalmologi meliputi orbital myositis (diplopia, ptosis, proptosis) dan miastenia gravis.
• Orbital myositis terkait statin sering membaik hanya dengan penghentian statin, dan dilaporkan hilang total setelah 3 minggu.
• Pada pasien MG dengan antibodi anti-MuSK positif, statin dapat memperburuk gejala.
• Statin memiliki efek pleiotropik seperti anti-inflamasi, antioksidan, dan neuroprotektif selain efek penurun kolesterol.
• Telah dilaporkan hubungan dengan penurunan risiko perkembangan penyakit Parkinson (meta-analisis OR=0,92), namun terdapat kemungkinan confounding sehingga interpretasi perlu hati-hati.

1. Statin dalam Neuro-Oftalmologi

Statin adalah istilah umum untuk inhibitor HMG-CoA reduktase (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A), suatu kelas obat yang banyak digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD). Di AS, menurut perkiraan CDC, lebih dari 25% orang dewasa berusia 40 tahun ke atas menggunakan statin, menjadikannya salah satu obat yang paling sering diresepkan.

Keluarga statin (8 jenis): Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin²⁾.

Indikasi utama: Sebagai tambahan terapi diet dan olahraga untuk menurunkan TC, LDL-C, TG dan meningkatkan HDL-C, pencegahan primer dan sekunder kejadian ASCVD, hiperkolesterolemia familial.

Kontraindikasi: Hipersensitivitas obat, gagal hati akut, sirosis dekompensata.

Artikel ini mengulas kedua sisi efek samping dan potensi efek terapeutik statin dalam bidang neuro-oftalmologi.

Q Apa itu statin dan mengapa terkait dengan neuro-oftalmologi?

A

Statin adalah obat yang menghambat HMG-CoA reduktase untuk membatasi biosintesis kolesterol. Hubungannya dengan neuro-oftalmologi muncul dari dua aspek. Pertama, efek samping seperti miokarditis orbital dan miastenia gravis. Kedua, efek pleiotropik seperti anti-inflamasi dan neuroprotektif yang berasal dari penghambatan jalur mevalonat, yang berpotensi memberikan efek terapeutik pada penyakit neuro-oftalmologi seperti MS dan penyakit Parkinson.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis (Efek Samping Neuro-Oftalmologi)

Gejala Subjektif

• Gejala Otot Terkait Statin (SAMS): kram dan nyeri otot (myalgia). Dilaporkan pada 10–25% pasien yang menjalani terapi statin.
• Terkait dengan miositis orbita: Diplopia, ptosis, proptosis¹⁾.
• Terkait dengan miastenia gravis: Kelemahan otot yang mudah lelah, gangguan otot ekstraokular dan levator palpebra superior.

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter)

Miositis Orbita Terkait Statin

Bagian yang terkena: Terutama otot levator palpebra superior dan otot ekstraokular¹⁾.

Temuan: Diplopia, paralisis gerakan mata, ptosis, proptosis¹⁾.

Laporan pertama: Tahun 2006, ptosis unilateral dilaporkan sebagai efek samping statin yang tidak dikenal¹⁾.

Jumlah kasus: 256 kasus ptosis, diplopia, dan paralisis gerakan mata telah dilaporkan. 62 kasus positif dechallenge, 14 kasus positif rechallenge¹⁾.

Waktu onset: 2 hari hingga 1 bulan setelah memulai statin. Dalam seri besar, median 3,5 bulan (rentang 1 hari hingga 84 bulan)¹⁾.

Latar belakang pasien: Usia median 69 tahun, sedikit lebih banyak pada pria¹⁾.

MG dan miopati terkait statin

Miastenia gravis (MG): Dalam database efek samping WHO, dari 184.284 kasus terkait statin, 3.967 menyebutkan MG, 169 kasus diduga MG yang diinduksi statin. Terdapat laporan kasus MG okular dengan seropositif onset baru dan kekambuhan dari remisi jangka panjang.

Miopati nekrotik yang dimediasi imun (IMNM) / Rabdomiolisis: Dilaporkan sebagai efek samping neuromuskular statin.

Temuan MRI (Miositis orbita): Pembesaran dan peningkatan kontras pada otot ekstraokular dan levator palpebra superior yang terkena¹⁾.

Temuan biopsi otot (Miopati terkait statin sistemik): Disfungsi mitokondria, peningkatan akumulasi lipid intramitokondria, serat otot dengan aktivitas sitokrom oksidase negatif, dan ragged red fibers¹⁾.

Q Seberapa sering efek samping oftalmologis statin terjadi?

A

SAMS dilaporkan pada 10–25% pasien yang menjalani terapi statin. Orbital myositis telah terkumpul sebanyak 256 kasus, namun prevalensi pastinya tidak diketahui. Kasus dugaan MG yang diinduksi statin dilaporkan sebanyak 169 kasus dalam database efek samping WHO. Meskipun frekuensi absolutnya rendah, mengingat banyaknya pengguna statin, efek samping ini dialami oleh sejumlah pasien.

3. Penyebab dan Faktor Risiko (Mekanisme dan Faktor Risiko Efek Samping Statin)

Mekanisme terjadinya orbital myositis dan miopati:

• Penurunan Koenzim Q10 (CoQ10) → Penurunan produksi ATP → Bersama dengan tingginya kebutuhan metabolik otot ekstraokular, memicu nyeri otot dan miopati¹⁾
• Penurunan kolesterol retikulum sarkoplasma, gangguan metabolisme kalsium otot rangka, induksi apoptosis serat otot, dan proses yang dimediasi imun juga telah diusulkan¹⁾

Mekanisme terjadinya miastenia gravis: Efek imunomodulator statin berperan. Studi pada hewan menunjukkan peningkatan sekresi sitokin Th2 yang merangsang respons anti-AChR.

Jalur metabolisme statin dan risiko interaksi obat:

Statin	Jalur metabolisme utama	Risiko interaksi obat
Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin	CYP3A4	Tinggi
Fluvastatin	CYP2C9	Sedang
Pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin	Tidak tergantung CYP450	Rendah

Perhatian terhadap efek samping

• Jika saat mengonsumsi statin terjadi penglihatan ganda, kelopak mata turun, bola mata menonjol, atau kelemahan otot, segera periksakan ke dokter mata atau dokter utama Anda.
• Jangan menghentikan statin sendiri, selalu konsultasikan dengan dokter utama Anda. Dokter perlu menilai keseimbangan antara risiko efek samping dan peningkatan risiko kardiovaskular akibat penghentian statin.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Miositis Orbita:

• MRI: Pembesaran dan peningkatan kontras pada otot ekstraokular yang terkena dan levator palpebra superior ¹⁾
• Uji Dechallenge/Rechallenge: Gejala menghilang setelah penghentian statin (dechallenge positif) dan kambuh setelah pemberian ulang (rechallenge positif) menunjukkan hubungan kausal. Dari 256 kasus Fraunfelder, 62 dechallenge positif, 14 rechallenge positif ¹⁾
• Patologi jaringan: Tidak ada laporan biopsi otot pada miokarditis orbital terkait statin, namun temuan biopsi otot pada miopati sistemik (disfungsi mitokondria, serat ragged-red, dll.) dapat menjadi referensi ¹⁾

Diagnosis Miastenia Gravis: Ikuti prosedur diagnosis MG standar seperti tes antibodi anti-AChR, tes ice pack, tes Tensilon (tes edrofonium), dll.

Pemantauan resistensi insulin: Meta-analisis uji statin menunjukkan peningkatan risiko diabetes sebesar 9–12%. Pemantauan HbA1c secara teratur dianjurkan.

5. Pengobatan standar (manajemen efek samping)

Manajemen miositis orbita terkait statin:

• Penghentian statin adalah pilihan pertama. Dilaporkan bahwa gejala hilang sepenuhnya dalam 3 minggu hanya dengan penghentian statin¹⁾.
• Literatur tentang manajemen efek samping masih terbatas, dan protokol standar belum ditetapkan¹⁾.

Penanganan miastenia gravis terkait statin:

• Pertimbangkan penghentian statin.
• Sulit untuk memperjelas perbedaan gambaran klinis dan prognosis antar statin atau dosis individual¹⁾.

Penanganan SAMS secara umum:

• Pertimbangkan untuk mengganti statin lipofilik (seperti atorvastatin, simvastatin) dengan statin hidrofilik (seperti pravastatin, rosuvastatin).
• Pravastatin, rosuvastatin, dan pitavastatin yang tidak melalui CYP3A4 memiliki risiko interaksi obat yang rendah.

Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pengobatan

• Penghentian statin tidak boleh dilakukan sendiri, harus selalu didiskusikan dengan dokter yang merawat. Penting untuk mengevaluasi secara individual keseimbangan antara peningkatan risiko kardiovaskular akibat penghentian statin dan risiko efek samping.
• Pada pasien MG dengan antibodi anti-MuSK positif, perhatian khusus diperlukan karena statin dapat memperburuk gejala.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Penghambatan Jalur Mevalonat

Statin memiliki gugus dihidroksiglutarat yang mirip secara struktural dengan HMG-CoA dan berikatan secara kompetitif dengan HMG-CoA reduktase ²⁾. Penghambatan HMG-CoA reduktase → pembatasan biosintesis kolesterol → penurunan kolesterol intraseluler hepatosit → peningkatan ekspresi reseptor LDL → peningkatan pembersihan LDL sirkulasi, sehingga menurunkan LDL-C.

Efek pleiotropik

Efek pleiotropik yang disebabkan oleh penghambatan biosintesis intermediet isoprenoid dari jalur mevalonat terkait dengan penyakit neuro-oftalmologi.

• Penghambatan isoprenilasi protein Rho → upregulasi ekspresi eNOS → peningkatan produksi NO → vasodilatasi ²⁾
• Penurunan aktivitas iNOS/nNOS → Penekanan produksi NO neurotoksik²⁾
• Penghambatan NADPH oksidase → Penurunan produksi ROS²⁾
• Penekanan aktivasi NF-κB (melalui penghambatan p21ras) → Penurunan ekspresi TNF-α, IL-1β, dan iNOS²⁾
• Penghambatan agregasi α-sinuklein: dikonfirmasi dengan lovastatin, simvastatin, dan pravastatin (berperan dalam neuroproteksi)²⁾

Permeabilitas sawar darah-otak (BBB) dan karakteristik masing-masing statin

Statin	Lipofilik	Permeabilitas BBB	Efek pada SSP
Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin	Tinggi	Mudah melewati	Efek langsung pada SSP
Pravastatin, Rosuvastatin	Rendah (hidrofilik)	Minimal	Efek langsung pada SSP sedikit
Fluvastatin	Amfifilik	Tidak melewati	—

Statin hidrofilik juga dapat diangkut ke SSP melalui transporter OATP dan MCT ²⁾.

Polimorfisme Gen HMGCR

Haplotipe 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) terkait dengan variasi individu dalam respons terapi statin dan sangat terkait dengan produk splicing delesi ekson 13. Pasien dengan H7 memiliki afinitas statin yang lebih rendah dan efek penurunan kolesterol total yang lebih kecil setelah pemberian pravastatin selama 24 minggu (penurunan 22% vs non-pembawa H7) ²⁾. Prevalensi H7 adalah 3% pada orang kulit putih dan 6% pada orang Afrika-Amerika ²⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Informasi berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Sklerosis Multipel (MS)

Pemberian simvastatin 80 mg/hari selama 6 bulan dilaporkan memperpendek latensi VEP (visual evoked potential) secara signifikan, meningkatkan amplitudo, serta memperbaiki sensitivitas kontras, penglihatan warna, dan fungsi visual yang dinilai sendiri. Pada MS progresif sekunder, juga menunjukkan penurunan signifikan laju atrofi otak total tahunan dibandingkan plasebo. Namun, uji coba lain melaporkan tidak ada perbedaan signifikan dalam laju atrofi otak atau jumlah lesi yang diperkuat Gd, sehingga belum ada konsensus yang tercapai.

Penyakit Parkinson (PD)

Pierzchlinska dkk. (2021) melaporkan dalam meta-analisis dari 17 studi observasional bahwa penggunaan statin menurunkan insiden PD (OR=0,92; 95% CI: 0,86–0,99)²⁾. Atorvastatin menunjukkan efek yang paling menguntungkan, dan statin lipofilik menghasilkan skor MoCA yang lebih baik. Perkembangan gejala motorik lebih lambat pada pengguna statin, dengan efek terbesar pada rigiditas.

Namun, dalam meta-analisis Bykov dan rekan, efek perlindungan menghilang setelah penyesuaian kadar kolesterol, dan penurunan kolesterol itu sendiri telah diidentifikasi sebagai faktor perancu potensial²⁾.

Genotipe HMGCR rs3846662 AA telah dilaporkan terkait dengan efek perlindungan terhadap penyakit Alzheimer (AD) pada wanita (OR=0,521; p=0,0028) dan keterlambatan onset sebesar 3,6 tahun²⁾.

Arteritis Sel Raksasa (GCA)

Statin menurunkan laju endap darah dan regulasi IL-16/IL-17, namun tidak memengaruhi hasil terkait penglihatan. Tidak ada perbedaan signifikan dalam komplikasi iskemia visual akut antara pengguna dan non-pengguna statin.

Pencegahan Stroke dan Oklusi Arteri Retina

Meta-analisis dari 11 RCT dan 12 studi kohort menunjukkan bahwa statin secara signifikan menurunkan risiko kekambuhan semua subtipe stroke. Peran statin juga sedang diteliti dalam manajemen risiko kardiovaskular setelah oklusi arteri retina.

aSAH (Perdarahan Subaraknoid Aneurismal)

Penggunaan statin sebelum onset dan secara berkelanjutan dikaitkan dengan penurunan kejadian vasospasme radiologis, lama rawat inap yang lebih pendek, dan luaran fungsional yang baik. Meta-analisis menunjukkan bahwa statin mengurangi vasospasme serebral, iskemia serebral tertunda, dan defisit neurologis iskemik tertunda setelah aSAH.

Dampak pada Penyakit Mata

Penurunan sitokin inflamasi oleh statin berpotensi meminimalkan kerusakan jaringan yang dimediasi inflamasi pada degenerasi makula basah terkait usia, mata kering, uveitis, dan retinopati diabetik. Meta-analisis juga menunjukkan hubungan dengan penurunan risiko DR proliferatif, DR non-proliferatif, dan edema makula diabetik. Di sisi lain, statin juga disebutkan dapat meningkatkan risiko glaukoma, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut.

Q Bisakah statin digunakan untuk mencegah penyakit Parkinson atau Alzheimer?

A

Meta-analisis studi observasional menunjukkan hubungan dengan penurunan risiko PD (OR=0,92)²⁾, namun kadar kolesterol sendiri dapat menjadi faktor perancu sehingga hubungan kausal belum pasti. Untuk AD, polimorfisme gen HMGCR tertentu juga menunjukkan efek protektif²⁾, namun saat ini pemberian statin untuk pencegahan penyakit tersebut bukanlah terapi standar.

---

8. Referensi

1. Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
2. Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.