Las estatinas son una clase de fármacos que inhiben la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductasa, ampliamente utilizados para reducir el colesterol y disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Según estimaciones de los CDC, más del 25% de los adultos mayores de 40 años en Estados Unidos usan estatinas, lo que las convierte en uno de los medicamentos más recetados.
Familia de estatinas (8 tipos):
Mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina2).
Indicaciones principales: Como complemento de la dieta y el ejercicio para reducir CT, LDL-C y TG y aumentar HDL-C; prevención primaria y secundaria de eventos de ASCVD; hipercolesterolemia familiar.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, insuficiencia hepática aguda, cirrosis descompensada.
Este artículo proporciona una visión general tanto de los efectos secundarios como de los posibles efectos terapéuticos de las estatinas en el campo de la neurooftalmología.
Q¿Qué tipo de fármaco son las estatinas y por qué están relacionadas con la neurooftalmología?
A
Las estatinas son fármacos que inhiben la HMG-CoA reductasa y limitan la biosíntesis de colesterol. Su relevancia para la neurooftalmología surge de dos aspectos. Uno son los efectos secundarios como la miositis orbitaria y la miastenia gravis. El otro son los posibles efectos terapéuticos sobre enfermedades neurooftalmológicas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, debido a efectos pleiotrópicos que incluyen acciones antiinflamatorias y neuroprotectoras derivadas de la inhibición de la vía del mevalonato.
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos (efectos secundarios neurooftalmológicos)
Sitios afectados: Principalmente el elevador del párpado superior y los músculos extraoculares1).
Hallazgos: Diplopía, parálisis de los movimientos oculares, ptosis, proptosis1).
Primer informe: En 2006, la ptosis unilateral se informó como un efecto secundario no reconocido de las estatinas1).
Número de casos: Se han reportado 256 casos de ptosis, diplopía y parálisis de los movimientos oculares. La desafiación fue positiva en 62 casos y la reexposición fue positiva en 14 casos1).
Momento de inicio: 2 días a 1 mes después de iniciar estatinas. En series grandes, mediana de 3.5 meses (rango 1 día a 84 meses)1).
Antecedentes del paciente: mediana de edad 69 años, ligeramente más frecuente en varones1).
MG y miopatía asociadas a estatinas
Miastenia gravis (MG): Entre 184,284 casos relacionados con estatinas en la base de datos de reacciones adversas de la OMS, 3,967 mencionaron MG y 169 fueron sospechosos de MG inducida por estatinas. Hay informes de casos de MG ocular con casos seropositivos de nueva aparición o recaída tras remisión prolongada.
Miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) y rabdomiólisis: Reportados como efectos secundarios neuromusculares de las estatinas.
Hallazgos en RM (miositis orbitaria): Aumento de tamaño y realce con contraste de los músculos extraoculares afectados y del elevador del párpado superior1).
Hallazgos en biopsia muscular (miopatía sistémica asociada a estatinas): Disfunción mitocondrial, aumento de la acumulación de lípidos intramitocondriales, fibras musculares negativas para citocromo c oxidasa y fibras rojas rasgadas1).
Q¿Con qué frecuencia ocurren los efectos secundarios oculares de las estatinas?
A
El SAMS se reporta en el 10–25% de los pacientes en tratamiento con estatinas. Se han acumulado 256 casos de miositis orbitaria, pero se desconoce la prevalencia exacta. Se han reportado 169 casos sospechosos de miastenia gravis inducida por estatinas en la base de datos de reacciones adversas de la OMS. Aunque la frecuencia absoluta de cada uno es baja, dado el gran número de usuarios de estatinas, un número considerable de pacientes experimenta estos efectos secundarios.
3. Causas y factores de riesgo (mecanismos y factores de riesgo de los efectos secundarios de las estatinas)
Disminución de coenzima Q10 (CoQ10) → reducción de producción de ATP → combinado con la alta demanda metabólica de los músculos extraoculares, induce mialgia y miopatía1)
También se han propuesto disminución del colesterol del retículo sarcoplásmico, alteración del metabolismo del calcio en el músculo esquelético, inducción de apoptosis de fibras musculares y procesos inmunomediados1)
Patogenia de la miastenia gravis:
Están implicados los efectos inmunomoduladores de las estatinas. Estudios en animales han mostrado una regulación al alza de la secreción de citocinas Th2 que estimulan la respuesta anti-AChR.
Vías metabólicas de las estatinas y riesgo de interacción farmacológica:
RM: Aumento de tamaño y realce con contraste de los músculos extraoculares afectados y del elevador del párpado superior1)
Prueba de desencadenamiento/reto: Si los síntomas desaparecen al suspender las estatinas (desencadenamiento positivo) y reaparecen al readministrarlas (reto positivo), sugiere una relación causal. De 256 casos de Fraunfelder et al., 62 fueron desencadenamiento positivo y 14 reto positivo1)
Histopatología: No hay informes de biopsia muscular en la miositis orbitaria asociada a estatinas, pero los hallazgos de biopsia de miopatía sistémica (p. ej., disfunción mitocondrial, fibras rojas rasgadas) pueden servir de referencia1)
Diagnóstico de miastenia gravis:
Seguir los procedimientos diagnósticos estándar de MG, incluyendo la prueba de anticuerpos anti-AChR, la prueba del hielo y la prueba de Tensilon (prueba de edrofonio).
Monitoreo de la resistencia a la insulina:
Los metanálisis de ensayos con estatinas muestran un aumento del 9-12% en el riesgo de diabetes. Se recomienda el monitoreo regular de HbA1c.
5. Tratamiento estándar (manejo de efectos secundarios)
Manejo de la miositis orbitaria asociada a estatinas:
La suspensión de las estatinas es el tratamiento de primera línea. Se ha reportado la desaparición completa de los síntomas 3 semanas después de la suspensión de la estatina sola1).
La literatura sobre el manejo de efectos secundarios es limitada y no se ha establecido un protocolo estandarizado1).
Manejo de la miastenia gravis asociada a estatinas:
Considerar la suspensión de las estatinas.
Es difícil aclarar las diferencias en la presentación clínica y el pronóstico entre las distintas estatinas y dosis1).
Manejo general de SAMS:
Considerar cambiar de estatinas lipofílicas (p. ej., atorvastatina, simvastatina) a estatinas hidrofílicas (p. ej., pravastatina, rosuvastatina).
La pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina, que no se metabolizan a través de CYP3A4, tienen un menor riesgo de interacciones farmacológicas.
Las estatinas poseen un resto de ácido dihidroxiglutárico estructuralmente similar al HMG-CoA y se unen competitivamente a la HMG-CoA reductasa 2). La inhibición de la HMG-CoA reductasa → restricción de la biosíntesis de colesterol → disminución del colesterol intracelular en los hepatocitos → aumento de la expresión de receptores LDL → eliminación mejorada de LDL circulante, reduciendo así el LDL-C.
Los efectos pleiotrópicos derivados de la inhibición de la biosíntesis de intermediarios isoprenoides en la vía del mevalonato se asocian con enfermedades neurooftálmicas.
Inhibición de la isoprenilación de la proteína Rho → regulación positiva de la expresión de eNOS → aumento de la producción de NO → vasodilatación2)
Disminución de la actividad de iNOS/nNOS → supresión de la producción de NO neurotóxico2)
Inhibición de la NADPH oxidasa → reducción de la producción de ROS2)
Supresión de la activación de NF-κB (mediante la inhibición de p21ras) → disminución de la expresión de TNF-α, IL-1β e iNOS2)
Inhibición de la agregación de α-sinucleína: confirmada con lovastatina, simvastatina y pravastatina (implicación en la neuroprotección)2)
Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y características de cada estatina
El haplotipo 7 (H7; rs17244841, rs17238540, rs3846662) se asocia con la variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con estatinas y está fuertemente relacionado con un producto de splicing con deleción del exón 13. Los pacientes portadores de H7 tienen una afinidad reducida por las estatinas y una menor reducción del colesterol total tras 24 semanas de tratamiento con pravastatina (reducción del 22% frente a no portadores de H7) 2). La prevalencia de H7 es del 3% en caucásicos y del 6% en afroamericanos 2).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Se ha informado que la administración de simvastatina 80 mg/día durante 6 meses acorta significativamente la latencia del VEP (potencial evocado visual), aumenta la amplitud y mejora la sensibilidad al contraste, la visión cromática y la función visual autoevaluada. En la EM secundaria progresiva, se demostró una reducción significativa en la tasa anual de atrofia cerebral total en comparación con placebo. Sin embargo, otros ensayos no encontraron diferencias significativas en la tasa de atrofia cerebral o el número de lesiones realzadas con Gd, y no se ha alcanzado un consenso.
Pierzchlinska et al. (2021) informaron un metanálisis de 17 estudios observacionales que mostraba una reducción en la incidencia de EP con el uso de estatinas (OR=0.92; IC 95%: 0.86–0.99) 2). La atorvastatina mostró el efecto más beneficioso, y las estatinas lipofílicas se asociaron con mejores puntuaciones MoCA. La progresión de los síntomas motores fue más lenta en los usuarios de estatinas, con el mayor efecto sobre la rigidez.
Sin embargo, en un metanálisis de Bykov et al., el efecto protector desapareció después de ajustar por niveles de colesterol, lo que sugiere que la reducción del colesterol en sí misma podría ser un factor de confusión 2).
Se ha informado que el genotipo AA de HMGCR rs3846662 se asocia con un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer (EA) en mujeres (OR=0.521; p=0.0028) y un retraso de 3.6 años en la aparición2).
Se ha demostrado que las estatinas reducen la VSG y regulan negativamente la IL-16/IL-17, pero no afectan los resultados relacionados con la visión. No se observaron diferencias significativas en las complicaciones isquémicas visuales agudas entre los usuarios y no usuarios de estatinas.
Prevención del Accidente Cerebrovascular y Oclusión de la Arteria Retiniana
Un metanálisis de 11 ECA y 12 estudios de cohortes mostró que las estatinas reducen significativamente el riesgo de recurrencia de todos los subtipos de accidente cerebrovascular. También se está investigando el papel de las estatinas en el manejo del riesgo cardiovascular después de la oclusión de la arteria retiniana.
El uso de estatinas antes del inicio y de forma continua se asocia con una reducción en la incidencia de vasoespasmo radiológico, una estancia hospitalaria más corta y resultados funcionales favorables. Los metanálisis han demostrado que las estatinas reducen el vasoespasmo cerebral, la isquemia cerebral tardía y los déficits neurológicos isquémicos tardíos después de una HSAa.
La reducción de citocinas inflamatorias inducida por estatinas puede contribuir a minimizar el daño tisular mediado por inflamación en la degeneración macular asociada a la edad húmeda, el ojo seco, la uveítis y la retinopatía diabética. Los metanálisis también han mostrado una asociación con un menor riesgo de RD proliferativa, RD no proliferativa y edema macular diabético. Por otro lado, se ha señalado que las estatinas podrían aumentar el riesgo de glaucoma, lo que requiere más investigación.
Q¿Se pueden usar las estatinas para prevenir la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer?
A
Se ha demostrado una asociación con un menor riesgo de EP (OR=0.92) en metanálisis de estudios observacionales2), pero los niveles de colesterol en sí mismos pueden ser un factor de confusión y no se ha establecido la causalidad. En cuanto a la EA, se ha sugerido un efecto protector para polimorfismos genéticos específicos de HMGCR2), pero en la actualidad, la administración de estatinas con el objetivo de prevenir estas enfermedades no es un tratamiento estándar.
Ang T, Tong JY, Patel S, et al. Drug-induced orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631.
Pierzchlinska A, Drozdzik M, Bialecka M. A Possible Role for HMG-CoA Reductase Inhibitors and Its Association with HMGCR Genetic Variation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12198.
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