La crisi oculogira (oculogyric crisis; OGC) è una rara reazione distonica acuta che coinvolge i muscoli extraoculari. A causa di spasmi e ipertonia dei muscoli extraoculari, entrambi gli occhi deviano involontariamente verso l’alto in modo coniugato. Gli episodi durano solitamente alcuni minuti e possono essere accompagnati da altri sintomi distonici (retrocolle, apertura della bocca, ecc.).
L’OGC fu descritta per la prima volta in associazione al parkinsonismo post-encefalitico dopo l’encefalite letargica (encephalitis lethargica), che epidemica in Europa tra il 1910 e il 1930. Oggi la causa più comune è farmacologica, con il 68% dei casi attribuibile a neurolettici.
Di seguito sono riportati i punti epidemiologici importanti.
Incidenza: in studi prospettici su trattamento con antipsicotici di seconda generazione per 3 mesi-2 anni, l’incidenza di OGC è dell’1,8%1)
Età e sesso: Più comune nei giovani; il rischio di distonia acuta è maggiore nei giovani, nei maschi, con dosi elevate di antipsicotici tipici e somministrazione non orale.
Malattia primaria: I pazienti con psicosi primaria hanno un rischio più elevato.
QCon quale frequenza si verifica la crisi oculogira?
A
In studi prospettici con antipsicotici di seconda generazione, l’incidenza di OGC durante un periodo di trattamento da 3 mesi a 2 anni è stata riportata all’1,8%1). Il 68% di tutti i casi di OGC è attribuibile ai neurolettici. L’incidenza varia notevolmente in base al tipo di farmaco, dosaggio, via di somministrazione e caratteristiche del paziente.
La deviazione coniugata verso l’alto di entrambi gli occhi è la più comune. Raramente si osservano varianti con deviazione laterale o verso il basso. La deviazione verso il basso è estremamente rara e si presenta come fissazione sostenuta verso il basso, con episodi che durano da 30 minuti a 1 ora e si ripetono 2-3 volte al giorno, come riportato in letteratura2).
Durata e frequenza
Gli episodi durano da pochi secondi a diverse ore. Una revisione della letteratura riporta una durata compresa tra 5 minuti e 2 ore3), con tendenza a ripetersi.
Sintomi distonici associati
Retrocollo (retrocollis) / iperestensione del collo: distonia cervicale riportata in diversi casi
Apertura della bocca / protrusione della lingua: ipertono dei muscoli periorali
Contrazione del muscolo frontale / blefarospasmo: segni di distonia facciale
Sintomi autonomici
Possono essere accompagnati da sudorazione, dilatazione pupillare, aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna.
Associazione o peggioramento dei sintomi psichiatrici
Possono essere accompagnati da allucinazioni, distorsione dello schema corporeo, peggioramento del pensiero ossessivo e sintomi catatonici3).
Decorso temporale dell’insorgenza
L’OGC indotta da farmaci si manifesta solitamente entro 4 giorni dall’inizio (o dal cambio di dosaggio) del farmaco causale. Tuttavia, sono stati riportati casi di insorgenza fino a 2 mesi dopo il cambiamento. In una revisione della letteratura, la maggior parte degli 11 casi si è verificata entro 1 mese dall’inizio o dall’aumento del trattamento, incluso un caso in un paziente con sindrome di Down insorto dopo 9 mesi3).
Di seguito è riportato un elenco per categoria dei farmaci causali.
Categoria di farmaco
Farmaci rappresentativi
Note
Antipsicotici tipici
Aloperidolo, flufenazina, perfenazina
Più frequentemente riportati
Antipsicotici atipici
Aripiprazolo, quetiapina, risperidone, olanzapina
Tasso di EPS basso ma non trascurabile1)
Antipsicotici di terza generazione
Cariprazina
Casi di insorgenza entro una settimana dall’aumento della dose2)
Antiemetici
Metoclopramide
Incidenza di EPS 1-10%4)
Farmaci antiepilettici
Carbamazepina, lamotrigina
Altri
Litio, cefixima, ondansetron, L-dopa
Di seguito vengono descritte le caratteristiche distintive di ciascun farmaco.
Aripiprazolo: nonostante sia un agonista parziale D2, causa OGC. Poiché non ha effetti anticolinergici, produce un blocco funzionale coerente con il blocco striatale D2. L’incidenza di EPS è riportata come 0-1%, ma non è trascurabile1).
Cariprazina: antipsicotico di terza generazione (agonista parziale D2/D3). Sono stati riportati casi di EPS comparsi una settimana dopo l’aumento della dose da 1,5 mg a 3 mg o più. Il principale metabolita DDCAR ha un’emivita molto lunga, fino a 3 settimane, e gli effetti collaterali possono persistere per diverse settimane dopo la sospensione2).
Metoclopramide: antagonista del recettore D2. L’incidenza di EPS è dell’1-10% ed è considerata una reazione idiosincratica dose-indipendente. Può manifestarsi fino a 36 ore dopo la somministrazione4).
L’OGC si verifica in malattie legate alla sintesi e al metabolismo della dopamina.
Malattie neurometaboliche: deficit di VMAT2, deficit di AADC, deficit di tirosina idrossilasi (TH), deficit di sepiapterina reduttasi (SR)
Malattie neurodegenerative: malattia da corpi di inclusione intraneuronale (NIID), malattia di Kufor-Rakeb, sindrome di Perry, sindrome di Chediak-Higashi
Altri: morbo di Wilson, encefalite acuta erpetica del tronco encefalico, parkinsonismo vascolare, sindrome paraneoplastica
Le lesioni del tronco encefalico, del mesencefalo dorsale, della substantia nigra, della parte posteriore del terzo ventricolo e dei gangli della base possono causare OGC.
Particolarità pediatriche: poiché la densità dei recettori della dopamina diminuisce con l’età, i bambini possono avere una maggiore sensibilità farmacodinamica rispetto agli adulti3)
Metabolizzatore lento CYP2D6: rischio più elevato di reazione distonica alla metoclopramide4)
Gravidanza: la modulazione della sensibilità dei recettori della dopamina da parte degli estrogeni può aumentare il rischio4)
Lesioni cerebrali preesistenti: alterazioni dei gangli della base e della capsula interna alla RM possono aumentare la vulnerabilità agli EPS2)
QQuali farmaci hanno maggiori probabilità di causare OGC?
A
Gli antipsicotici tipici (come l’aloperidolo) sono i più frequentemente riportati, ma anche gli antipsicotici atipici (come aripiprazolo e cariprazina) possono causarlo1, 2, 3). Il metoclopramide, un farmaco antiemetico, può manifestarsi entro 36 ore dalla somministrazione, quindi è necessaria cautela4). Anche carbamazepina, lamotrigina e litio possono esserne causa.
Per la diagnosi di OGC indotta da farmaci, la scala di probabilità di reazione avversa al farmaco di Naranjo è utile. È composta da 10 item; un punteggio di 5-8 indica “probabile” e 9 o più “certo”. Nei 3 casi di Basera 2024, i punteggi erano 6, 6 e 5 (tutti “probabili”) 2), mentre nel caso di Sivagurunathan 2025 il punteggio era 7 (“probabile”) 4).
Epilessia del lobo frontale (più importante): Nell’epilessia si osservano spesso rotazione forzata della testa laterale, disartria, contrazioni toniche degli arti, paralisi di Todd e alterazione della coscienza. Nell’OGC, la conservazione della coscienza è un importante punto di differenziazione.
Meningite/encefalite: differenziare in base alla presenza di febbre, segni di irritazione meningea e alterazione della coscienza.
Reazione di conversione (disturbo motorio dissociativo): può essere esclusa poiché la coscienza è preservata, il paziente mostra sofferenza e non vi è un vantaggio secondario dalla malattia2).
Discinesia oculare indotta da L-dopa: di solito di durata più breve e meno tonica.
Sindrome parossistica tonica dello sguardo verso l’alto: caratterizzata da un tipico piegamento del collo per compensare lo sguardo verso l’alto.
Nella fase acuta si somministrano farmaci anticolinergici o antistaminici.
Anticolinergici
Benzotropina: somministrata nella fase acuta. Di solito continuata per 4-7 giorni.
Biperidene: 4 mg a rilascio prolungato per il controllo degli EPS 1). Segnalato anche l’uso in bambini 3).
Trihexifenidile (THP): 2 mg per via orale ha mostrato un miglioramento dei sintomi entro 2-3 ore, con completa risoluzione il giorno successivo in alcuni report4). Sono stati riportati anche casi con dosi di 4 mg/die2).
Prociclidina: 5 mg/die in combinazione con lorazepam 1 mg/die è stato riportato in uno studio3).
Antistaminici
Difenidramina: somministrazione endovenosa nella fase acuta. Un report ha mostrato miglioramento 30 minuti dopo la somministrazione EV4). Categoria di gravidanza B, con relativa sicurezza nelle pazienti in gravidanza.
Di solito viene somministrato ininterrottamente per 4-7 giorni.
Farmaco alternativo: amantadina
È un’alternativa quando gli effetti collaterali degli anticolinergici (secchezza delle fauci, stitichezza, glaucoma ad angolo chiuso, ritenzione urinaria, ecc.) sono problematici o quando gli anticolinergici sono controindicati 2). Come debole antagonista del recettore NMDA, aumenta il rilascio di dopamina nella via nigrostriatale. Il dosaggio abituale è di 200-300 mg/die (in dosi frazionate) 2). È stato riportato che un aumento di amantadina da 100 mg a 200 mg (in due dosi) in 3 giorni ha portato alla scomparsa dei sintomi extrapiramidali dopo un mese 2).
Nei casi refrattari che non rispondono a farmaci anticolinergici o antistaminici, è stata riportata la terapia a lungo termine con clozapina. Tuttavia, poiché la clozapina stessa può causare OGC, è necessaria un’attenta valutazione.
Trattamento dell’OGC associato a malattie neurometaboliche
Non esiste un farmaco di prima scelta stabilito per la gravidanza. La scelta si basa sulla disponibilità del farmaco e sulla valutazione rischio-beneficio4).
Difenidramina: Categoria B in gravidanza (generalmente considerata sicura)
Benzotropina: Categoria B2 in gravidanza (nessun danno fetale negli studi animali, dati umani limitati)
Triexifenidile: Categoria C in gravidanza (rischio negli studi animali, usare solo se il beneficio supera il rischio)
QCosa fare se si verifica OGC?
A
Innanzitutto, sospendere o ridurre il farmaco che potrebbe essere la causa. In fase acuta, somministrare un anticolinergico (benztropina, biperidene, triexifenidile, ecc.) o un antistaminico (difenidramina) per 4-7 giorni 4). Se gli anticolinergici sono controindicati, l’amantadina 200-300 mg/die è un’alternativa 2).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Si ipotizza che uno stato ipodopaminergico cerebrale sia una condizione prerequisita per l’insorgenza dell’OGC. L’inibizione della trasmissione dopaminergica nella via nigrostriatale (la principale via dopaminergica che collega il mesencefalo al proencefalo) costituisce la base dell’OGC.
Di seguito sono illustrati i meccanismi per ciascuna causa.
Antipsicotici tipici e antiemetici: bloccano i recettori D2, inibendo direttamente la trasmissione dopaminergica nella via nigrostriatale. La metoclopramide attraversa la barriera ematoencefalica e provoca uno squilibrio centrale tra dopamina e colina4).
Aripiprazolo: come agonista parziale D2, stimola i recettori D2 presinaptici riducendo la secrezione di dopamina, mentre a livello postsinaptico agisce come agonista parziale. Poiché non ha effetti anticolinergici, produce un blocco funzionale coerente con il blocco dei recettori D2 striatali3).
Cariprazina: nonostante sia un agonista parziale preferenziale per D3, causa gravi sintomi extrapiramidali. Ciò suggerisce possibili studi neurobiologici su nuovi meccanismi d’azione2).
Malattie neurodegenerative e neurometaboliche: mutazioni coinvolte nella sintesi o trasmissione della dopamina. La concentrazione di acido omovanillico (HVA) nel liquido cerebrospinale è un indicatore dei livelli di dopamina.
Lesione cerebrale focale: le lesioni dei gangli della base e del tronco encefalico bloccano anatomicamente la via nigrostriatale.
Si ritiene che un aumento relativo dell’input colinergico rispetto a quello dopaminergico sia un fattore scatenante dell’OGC. Il successo del trattamento dell’OGC con farmaci anticolinergici supporta questa ipotesi. Si pensa che il blocco del recettore D2 da parte della metoclopramide porti a un’attività colinergica non contrastata4).
Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (poor metabolizer), la concentrazione plasmatica di metoclopramide aumenta, aumentando il rischio di reazioni distoniche 4). L’aumento di estrogeni in gravidanza può modulare la sensibilità dei recettori della dopamina, aumentando ulteriormente il rischio di reazioni distoniche 4).
I bambini possono avere una maggiore sensibilità farmacocinetica e farmacodinamica rispetto agli adulti poiché la densità dei recettori della dopamina diminuisce con l’età 3). L’OGC è una malattia che dovrebbe essere compresa nel quadro delle reazioni distoniche e presuppone un brusco cambiamento nella regolazione della dopamina in un sistema precedentemente normale. Si differenzia essenzialmente dal morbo di Parkinson per l’assenza di degenerazione dopaminergica presinaptica 3).
QPerché i farmaci che sopprimono la dopamina causano distonia oculare?
A
Il blocco dei recettori D2 da parte di antipsicotici e antiemetici inibisce la trasmissione dopaminergica nella via nigrostriatale, rendendo relativamente predominante l’input colinergico. Si ritiene che questo squilibrio del bilancio dopaminergico-colinergico provochi contrazioni muscolari involontarie (distonia), inclusi i muscoli extraoculari. Il miglioramento dell’OGC con la somministrazione di anticolinergici supporta questa ipotesi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)
Il rischio di EPS con cariprazina potrebbe essere più alto di quanto precedentemente ritenuto.
Basera et al. (2024) hanno riportato una serie di 3 casi di EPS e OGC indotti da cariprazina2). In uno di questi (Caso 3) è stata osservata una variante estremamente rara di OGC, caratterizzata da fissazione dello sguardo verso il basso persistente anziché dalla tipica deviazione verso l’alto. Dato che l’emivita del metabolita DDCAR è fino a 3 settimane, gli autori sottolineano la necessità di chiarire il meccanismo di persistenza dell’EPS per diverse settimane dopo la sospensione del farmaco e di rafforzare la sorveglianza post-marketing nei pazienti giovani.
Riconoscimento della variante di deviazione verso il basso dell’OGC
La deviazione verso il basso è una variante molto rara dell’OGC, ma la sua consapevolezza da parte di psichiatri e oftalmologi può prevenire ritardi diagnostici 2). Si ritiene che l’OGC debba essere considerato quando si presenta come una deviazione tonica dello sguardo con coscienza preservata, senza escluderla dalla diagnosi differenziale aspettandosi una tipica deviazione verso l’alto.
Polimorfismo del gene CYP2D6 e sensibilità al metoclopramide
Sivagurunathan et al. (2025) hanno riportato un caso di OGC indotto da metoclopramide in una paziente alla 12ª settimana di gravidanza 4). Hanno sottolineato che l’identificazione del metabolizzatore lento (poor metabolizer) del CYP2D6 potrebbe aiutare nella previsione del rischio e che chiarire l’interazione con le fluttuazioni ormonali in gravidanza (aumento degli estrogeni) è una sfida futura.
Chiarimento della patogenesi dell’OGC correlato ad aripiprazolo nei bambini
Bernardo et al. (2022) hanno riportato 3 casi di OGC indotto da aripiprazolo in bambini e una revisione della letteratura di 11 casi3). Sono inclusi casi in cui l’OGC persiste per diversi mesi dopo la sospensione dell’antipsicotico o il passaggio a un altro farmaco, e gli autori sottolineano la necessità di chiarire neurobiologicamente l’ipotesi della densità dei recettori della dopamina come base della suscettibilità individuale.
Boi S, Garcia-Malo C, Rodríguez CI. Oculogyric crisis: a rare type of dystonia. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN. 2021;46(4):E429-E430. doi:10.1503/jpn.210026. PMID:34223743; PMCID:PMC8410464.
Basera DS, Sutar RF, Kaur G, Modak T. Cariprazine-induced extrapyramidal symptoms and a rare downward eye deviation in oculogyric crisis: a case series. Indian J Psychol Med. 2024;46(3):282-285.
Bernardo P, Rubino A, Santoro C, Bravaccio C, Pozzi M, Pisano S. Aripiprazole-induced oculogyric crisis: a pediatric case series and a brief narrative review. Children. 2022;9(1):22.
Sivagurunathan K, Kaneshamoorthy P, Jegathesan N, Thampipillai P. Oculogyric crisis in early pregnancy: lessons learned from a rare adverse effect of metoclopramide. Cureus. 2025;17(2):e78522.
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