抗胆碱能药
苯托品：急性期给药。通常持续4～7天。
比哌立登：缓释4mg用于控制EPS1)。也有儿童使用的报道3)。
苯海索（THP）：口服2mg后2-3小时开始改善症状，次日完全消失的报道4)。也有使用4mg/日的病例报道2)。
丙环定：5mg/日与劳拉西泮1mg/日联合使用的报道3)。
眼球上转发作（动眼发作）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼球上转发作？
Section titled “1. 什么是眼球上转发作？”眼球上转发作（oculogyric crisis; OGC）是一种累及眼外肌的罕见急性肌张力障碍反应。由于眼外肌痉挛和张力增高，双眼不自主地共同性向上偏斜。发作通常持续数分钟，可伴有其他肌张力障碍症状（如颈部后仰、张口等）。
OGC最初在1910-1930年代欧洲流行的昏睡性脑炎后的脑炎后帕金森综合征中被报道。现代最常见的是药物性，68%的病例由神经阻滞剂引起。
以下列出流行病学上的重要点。
- 发生率: 在第二代抗精神病药治疗3个月至2年的前瞻性研究中，OGC的发生率为1.8%1)
- 年龄与性别: 多见于年轻人；年轻、男性、典型抗精神病药高剂量、非口服给药会增加急性肌张力障碍的风险
- 原发疾病: 原发性精神病患者风险更高
Q
眼球上转发作发生的频率有多高？
A
在使用第二代抗精神病药的前瞻性研究中，治疗3个月至2年期间OGC的发生率报告为1.8%1)。所有OGC病例中68%由神经阻滞剂引起。发生率因药物种类、剂量、给药途径和患者背景而有很大差异。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 眼球不自主上转感: 最典型的感觉是双眼不自主地向上看。
- 眼痛: 发作期间可能出现眼痛。
- 焦虑/不适: 发作前可能出现焦虑或不适感。
- 颈部疼痛/紧张感: 伴随的颈部肌张力障碍引起的症状。
- 意识保持：发作期间意识保持清醒，患者对眼球偏斜感到困惑和痛苦。
眼球偏斜
双眼共同性上偏斜最为常见。罕见情况下也可出现侧方偏斜或下偏斜的变异型。下偏斜极为罕见，表现为持续性下注视固定，持续30分钟至1小时，每日重复2～3次，有病例报告2)。
持续时间与频率
发作持续数秒至数小时。文献综述报告范围为5分钟至2小时3)，且有反复发作的倾向。
伴随的肌张力障碍症状
- 后屈颈（retrocollis）/颈部过伸：多个病例报告的颈部肌张力障碍
- 张口/伸舌：口周肌肉张力亢进
- 额肌收缩/眼睑痉挛：面部肌张力障碍表现
自主神经症状
可能伴有出汗、瞳孔散大、心率和血压升高。
伴随或加重精神症状
可能出现幻觉、身体图式扭曲、强迫思维加重和紧张症症状3)。
发病时间过程
药物性OGC通常在开始使用（或改变剂量）致病药物后4天内首次出现。但也有报告称在改变剂量后长达2个月才首次出现。文献综述中，11例病例大多在开始治疗或增加剂量后1个月内发病，其中一例唐氏综合征患者在9个月后发病3)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”OGC最常见的原因是药物性，但也可能由神经代谢疾病、神经退行性疾病和局灶性脑病变引起。
药物性（占所有病例的68%）
Section titled “药物性（占所有病例的68%）”以下按药物类别列出致病药物。
| 药物类别 | 代表性药物 | 备注 |
|---|---|---|
| 典型抗精神病药 | 氟哌啶醇、氟奋乃静、奋乃静 | 报告最多 |
| 非典型抗精神病药 | 阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平 | EPS发生率低但不可忽视1) |
| 第三代抗精神病药 | 卡利拉嗪 | 有在增量后一周内发病的病例2) |
| 止吐药 | 甲氧氯普胺 | EPS发生率1～10%4) |
| 抗癫痫药 | 卡马西平、拉莫三嗪 | |
| 其他 | 锂剂、头孢克肟、昂丹司琼、左旋多巴 |
以下介绍各药物的特点。
- 阿立哌唑：尽管是D2部分激动剂，但仍可引起OGC。由于无抗胆碱作用，产生与D2纹状体阻断一致的功能性阻断。EPS发生率为0-1%，但不可忽视1)。
- 卡利拉嗪：第三代抗精神病药（D2/D3部分激动剂）。有报道称，从1.5mg增至3mg以上后1周出现EPS。其主要代谢物DDCAR的半衰期最长可达3周，停药后副作用可能持续数周2)。
- 甲氧氯普胺：D2受体拮抗剂。EPS发生率为1-10%，被认为是剂量非依赖性的特异质反应。给药后最长36小时可发病4)。
神经代谢与神经退行性疾病
Section titled “神经代谢与神经退行性疾病”与多巴胺合成和代谢相关的疾病中会出现OGC。
- 神经代谢疾病: VMAT2缺乏症、AADC缺乏症、酪氨酸羟化酶（TH）缺乏症、墨蝶呤还原酶（SR）缺乏症
- 神经退行性疾病: 神经元核内包涵体病（NIID）、Kufor-Rakeb病、Perry综合征、Chediak-Higashi综合征
- 其他: 威尔逊病、急性疱疹性脑干脑炎、血管性帕金森综合征、副肿瘤综合征
局灶性脑病变
Section titled “局灶性脑病变”脑干、背侧中脑、黑质、第三脑室后部、基底节病变也可导致OGC。
- 患者背景：年轻、男性、严重疾病、肌张力障碍家族史
- 药物因素：非口服给药、高剂量、高效价、抗胆碱能药物突然停药
- 儿童特殊性：由于多巴胺受体密度随年龄增长而降低，儿童可能比成人具有更高的药效学敏感性3)
- CYP2D6慢代谢型：对甲氧氯普胺的肌张力障碍反应风险较高4)
- 妊娠：雌激素对多巴胺受体敏感性的调节可能增加风险4)
- 既往脑病变：MRI上基底节和内囊的变化可能增加EPS易感性2)
Q
哪些药物更容易引起OGC？
A
典型抗精神病药（如氟哌啶醇）报告最多，但非典型抗精神病药（如阿立哌唑、卡利拉嗪）也可引起1, 2, 3)。止吐药甲氧氯普胺可能在给药后36小时内发病，需注意4)。卡马西平、拉莫三嗪、锂盐等也可能成为原因。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”针对OGC提出了以下诊断标准。
必需项目
- 双眼强直性共同偏视
- 持续时间数分钟至数小时
- 意识保持清醒
支持性项目
- 不适或焦虑感先于发作出现
- 患者保持意识清醒，对眼球偏转感到困惑
- 伴有相关的肌张力障碍症状
- 抗胆碱能药物或多巴胺能药物可改善症状
药物因果关系评估
Section titled “药物因果关系评估”Naranjo不良反应概率量表对诊断药物性OGC很有用。该量表包含10个项目，评分5-8分为“很可能”，9分及以上为“肯定”。Basera 2024的3例病例评分为6、6、5（均为“很可能”）2)，Sivagurunathan 2025的病例评分为7（“很可能”）4)。
- 额叶癫痫（最重要）：癫痫常伴有侧向强制性头颈扭转、构音障碍、四肢强直性收缩、Todd麻痹和意识障碍。OGC中意识保持清醒是重要的鉴别点。
- 脑膜炎/脑炎：根据发热、脑膜刺激征和意识障碍的有无进行鉴别。
- 转换反应（分离性运动障碍）：由于意识保持清醒、患者感到痛苦且无疾病获益，可以排除2)。
- 左旋多巴诱发的眼球运动障碍：通常持续时间较短，强直性较低。
- 发作性强直性向上注视综合征：特征性颈部屈曲以代偿向上注视。
- 脑部MRI：排除局灶性脑病变（基底节或脑干异常）1)
- 视频脑电图：与癫痫鉴别1)
- 血液检查：全血细胞计数、电解质、肾功能、肝功能（排除其他原因）
- 脑脊液中HVA浓度：怀疑神经代谢疾病时（多巴胺水平的指标）
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”药物性OGC的治疗按以下三个阶段进行。
第一阶段：停用或减量致病药物
Section titled “第一阶段：停用或减量致病药物”这是最根本的处理方法。如果因基础疾病无法停药，则考虑减量。
- 卡利拉嗪逐步减量示例：从4.5mg逐步减至3mg再至1.5mg，OGC和EPS消失2)。
- 阿立哌唑减量示例：从15mg减至10mg、从10mg减至7.5mg后无复发（2例中2例）3)。
第二阶段：急性期药物治疗
Section titled “第二阶段：急性期药物治疗”急性期给予抗胆碱能药或抗组胺药。
抗组胺药
苯海拉明：急性期静脉给药。静脉注射后30分钟改善的报道4)。妊娠分级B，在妊娠患者中安全性相对较高。
通常连续给药4-7天。
替代药物：金刚烷胺
当抗胆碱能药物的副作用（口干、便秘、闭角型青光眼、尿潴留等）成为问题或抗胆碱能药物禁忌时的替代选择2)。作为弱NMDA受体拮抗剂，可增加黑质纹状体通路的多巴胺释放。常用剂量为200～300mg/日（分次给药）2)。有报告称，金刚烷胺从100mg增至200mg（分2次）3天内，1个月后EPS消失2)。
第三阶段：更换抗精神病药物
Section titled “第三阶段：更换抗精神病药物”如果需要停用致病抗精神病药物，应更换为EPS发生率较低的药物。
- 卡利拉嗪 → 阿立哌唑10mg/日2)
- 卡利拉嗪 → 喹硫平300mg2)
- 阿立哌唑 → 奥氮平5mg口服（考虑镇静作用选择）后完全消失1)
对于抗胆碱药和抗组胺药无效的难治性病例，已有长期氯氮平治疗的报道。但氯氮平本身也可能引起OGC，因此需要谨慎考虑。
神经代谢疾病相关OGC的治疗
Section titled “神经代谢疾病相关OGC的治疗”根据疾病选择相应的补充疗法。
- VMAT2缺乏症、AADC缺乏症：多巴胺激动剂
- TH缺乏症、SR缺乏症、Kufor-Rakeb病、Perry综合征：左旋多巴补充
妊娠期药物选择
Section titled “妊娠期药物选择”妊娠期尚无确定的一线药物。根据药物可用性和风险-获益评估进行选择4)。
- 苯海拉明: 妊娠类别B（一般认为安全）
- 苯托品: 妊娠类别B2（动物实验未显示对胎儿有害，人类数据有限）
- 苯海索: 妊娠类别C（动物实验有风险，仅在获益大于风险时使用）
Q
发生OGC时应如何处理？
A
首先停用或减量可能引起症状的药物。急性期给予抗胆碱药物（苯托品、比哌立登、苯海索等）或抗组胺药（苯海拉明）4-7天4)。如果抗胆碱药禁忌，金刚烷胺200-300mg/天可作为替代选择2)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”低多巴胺假说（主要假说）
Section titled “低多巴胺假说（主要假说）”大脑的低多巴胺状态被认为是OGC发生的前提条件。黑质纹状体通路（连接中脑和前脑的主要多巴胺能通路）中多巴胺神经传递的抑制是OGC的基础。
各原因的具体机制如下所示。
- 典型抗精神病药和止吐药：阻断D2受体，直接抑制黑质纹状体通路的多巴胺神经传递。甲氧氯普胺可穿过血脑屏障，导致中枢多巴胺-胆碱能平衡失调4)。
- 阿立哌唑：作为D2部分激动剂，刺激突触前D2受体减少多巴胺分泌，并在突触后作为部分激动剂发挥作用。由于缺乏抗胆碱能作用，产生与D2纹状体阻断一致的功能性阻断3)。
- 卡利拉嗪：尽管是D3优先部分激动剂，但会引起严重的锥体外系症状。这提示了关于新作用机制的神经生物学研究的可能性2)。
- 神经退行性和神经代谢疾病：涉及多巴胺合成或传递的突变。脑脊液中的高香草酸浓度可作为多巴胺水平的指标。
- 局部脑病变: 基底节和脑干的病变在解剖上阻断黑质纹状体通路。
胆碱能-多巴胺能平衡假说
Section titled “胆碱能-多巴胺能平衡假说”胆碱能输入相对于多巴胺输入的相对增加被认为是OGC的诱发因素。抗胆碱能药物治疗OGC的有效性支持了这一假说。甲氧氯普胺阻断D2受体被认为导致未拮抗的胆碱能活性4)。
药物遗传学因素
Section titled “药物遗传学因素”在CYP2D6慢代谢型中，甲氧氯普胺的血药浓度升高，增加肌张力障碍反应的风险4)。妊娠期雌激素升高可能调节多巴胺受体敏感性，进一步增加肌张力障碍反应的风险4)。
儿童的多巴胺受体密度随年龄增长而降低，因此可能在药代动力学和药效学上比成人更敏感3)。OGC应被理解为肌张力障碍反应的一种，其前提是先前正常的系统中多巴胺调节的急剧变化。与帕金森病本质不同，因为它不涉及突触前多巴胺变性3)。
Q
为什么抑制多巴胺的药物会导致眼球肌张力障碍？
A
抗精神病药或止吐药阻断D2受体，抑制黑质纹状体通路的多巴胺神经传递，导致胆碱能输入相对占优。这种多巴胺-胆碱能平衡失调被认为会引起包括眼外肌在内的肌肉不自主收缩（肌张力障碍）。抗胆碱能药物改善OGC支持这一假说。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”第三代抗精神病药（DRPA）的EPS特征
Section titled “第三代抗精神病药（DRPA）的EPS特征”卡利拉嗪的EPS风险可能高于以往认为的水平。
Basera等人（2024）报告了三例卡利拉嗪诱发的EPS和OGC病例系列2)。其中一例（病例3）观察到极为罕见的OGC变异型，表现为持续性向下注视固定而非典型的向上偏斜。他们指出，由于DDCAR代谢物的半衰期最长可达3周，需要阐明停药后EPS持续数周的机制，并应加强对年轻患者的上市后监测。
OGC向下偏斜变异型的识别
Section titled “OGC向下偏斜变异型的识别”虽然向下偏斜是极为罕见的OGC变异型，但精神科医生和眼科医生认识到其存在可以防止诊断延误2)。建议在出现意识清醒的强直性眼球偏斜时，不要因期待典型的向上偏斜而排除OGC，应考虑OGC的可能性。
CYP2D6基因多态性与甲氧氯普胺敏感性
Section titled “CYP2D6基因多态性与甲氧氯普胺敏感性”Sivagurunathan 等人（2025）报告了一例妊娠12周患者出现甲氧氯普胺诱发的OGC 4)。他们指出识别CYP2D6慢代谢型可能有助于风险预测，并阐明与妊娠期激素变化（雌激素升高）的相互作用是未来的课题。
儿童阿立哌唑相关OGC的病理生理学
Section titled “儿童阿立哌唑相关OGC的病理生理学”Bernardo 等人（2022）报告了3例儿童阿立哌唑诱发的OGC及11例文献综述 3)。部分病例在停用或换用抗精神病药后OGC仍持续数月，他们指出需要从神经生物学角度阐明作为个体易感性基础的多巴胺受体密度假说。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Boi S, Garcia-Malo C, Rodríguez CI. Oculogyric crisis: a rare type of dystonia. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN. 2021;46(4):E429-E430. doi:10.1503/jpn.210026. PMID:34223743; PMCID:PMC8410464.
- Basera DS, Sutar RF, Kaur G, Modak T. Cariprazine-induced extrapyramidal symptoms and a rare downward eye deviation in oculogyric crisis: a case series. Indian J Psychol Med. 2024;46(3):282-285.
- Bernardo P, Rubino A, Santoro C, Bravaccio C, Pozzi M, Pisano S. Aripiprazole-induced oculogyric crisis: a pediatric case series and a brief narrative review. Children. 2022;9(1):22.
- Sivagurunathan K, Kaneshamoorthy P, Jegathesan N, Thampipillai P. Oculogyric crisis in early pregnancy: lessons learned from a rare adverse effect of metoclopramide. Cureus. 2025;17(2):e78522.