抗膽鹼藥物
苯托品：急性期給藥。通常持續4～7天。
比哌立登：緩釋4mg用於控制EPS1)。也有兒童使用的報告3)。
三己芬迪（THP）：口服2mg後2-3小時開始改善症狀，次日完全消失的報告4)。也有使用4mg/日的病例報告2)。
普環啶：5mg/日與勞拉西泮1mg/日合併使用的報告3)。
眼球上轉發作（動眼發作）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是眼球上轉發作？
Section titled “1. 什麼是眼球上轉發作？”眼球上轉發作（oculogyric crisis; OGC）是一種累及眼外肌的罕見急性肌張力障礙反應。由於眼外肌痙攣和張力增高，雙眼不自主地共同性向上偏斜。發作通常持續數分鐘，可伴有其他肌張力障礙症狀（如頸部後仰、張口等）。
OGC最初在1910-1930年代歐洲流行的昏睡性腦炎後的腦炎後帕金森症候群中被報導。現代最常見的是藥物性，68%的病例由神經阻斷劑引起。
以下列出流行病學上的重要點。
- 發生率: 在第二代抗精神病藥治療3個月至2年的前瞻性研究中，OGC的發生率為1.8%1)
- 年齡與性別: 多見於年輕人；年輕、男性、典型抗精神病藥高劑量、非經口給藥會增加急性肌張力障礙的風險
- 原發疾病: 原發性精神病患者風險更高
Q
眼球上轉發作發生的頻率有多高？
A
在使用第二代抗精神病藥的前瞻性研究中，治療3個月至2年期間OGC的發生率報告為1.8%1)。所有OGC病例中68%由神經阻斷劑引起。發生率因藥物種類、劑量、給藥途徑和患者背景而有很大差異。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”- 眼球不自主上轉感: 最典型的症狀是雙眼不自主地向上看。
- 眼痛: 發作期間可能出現眼痛。
- 焦慮/不適: 發作前可能出現焦慮或不適感。
- 頸部疼痛/緊張感: 伴隨的頸部肌張力障礙引起的症狀。
- 意識保持：發作期間意識保持清醒，患者對眼球偏斜感到困惑和痛苦。
眼球偏斜
雙眼共同性上偏斜最為常見。罕見情況下也可出現側方偏斜或下偏斜的變異型。下偏斜極為罕見，表現為持續性下注視固定，持續30分鐘至1小時，每日重複2～3次，有病例報告2)。
持續時間與頻率
發作持續數秒至數小時。文獻綜述報告範圍為5分鐘至2小時3)，且有反覆發作的傾向。
伴隨的肌張力不全症狀
- 後屈頸（retrocollis）/頸部過度伸展：多個病例報告的頸部肌張力不全
- 張口/舌頭突出：口周肌肉張力過高
- 額肌收縮/眼瞼痙攣：臉部肌張力不全表現
自律神經症狀
可能伴隨出汗、瞳孔放大、心跳與血壓上升。
伴隨或加重精神症狀
可能出現幻覺、身體基模扭曲、強迫思考加重和緊張症症狀3)。
發病時間過程
藥物性OGC通常在開始使用（或改變劑量）致病藥物後4天內首次出現。但也有報告在改變劑量後長達2個月才首次出現。文獻回顧中，11例病例大多在開始治療或增加劑量後1個月內發病，其中一例唐氏症患者在9個月後發病3)。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”OGC最常見的原因是藥物性，但也可能由神經代謝疾病、神經退化性疾病和局部腦病變引起。
藥物性（佔所有病例的68%）
Section titled “藥物性（佔所有病例的68%）”以下按藥物類別列出致病藥物。
| 藥物類別 | 代表性藥物 | 備註 |
|---|---|---|
| 典型抗精神病藥 | 氟哌啶醇、氟奮乃靜、奮乃靜 | 報告最多 |
| 非典型抗精神病藥 | 阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奧氮平 | EPS發生率低但不可忽視1) |
| 第三代抗精神病藥 | 卡利拉嗪 | 有在增量後一週內發病的病例2) |
| 止吐藥 | 甲氧氯普胺 | EPS發生率1～10%4) |
| 抗癲癇藥 | 卡馬西平、拉莫三嗪 | |
| 其他 | 鋰鹽、頭孢克肟、昂丹司瓊、左旋多巴 |
以下說明各藥物的特點。
- 阿立哌唑：儘管是D2部分致效劑，仍會引起OGC。由於無抗膽鹼作用，產生與D2紋狀體阻斷一致的功能性阻斷。EPS發生率為0-1%，但不可忽視1)。
- 卡利拉嗪：第三代抗精神病藥（D2/D3部分致效劑）。有報告指出，從1.5mg增至3mg以上後1週出現EPS。其主要代謝物DDCAR的半衰期最長可達3週，停藥後副作用可能持續數週2)。
- 甲氧氯普胺：D2受體拮抗劑。EPS發生率為1-10%，被認為是劑量非依賴性的特異質反應。給藥後最長36小時可發病4)。
神經代謝與神經退化性疾病
Section titled “神經代謝與神經退化性疾病”與多巴胺合成和代謝相關的疾病中會出現OGC。
- 神經代謝疾病: VMAT2缺乏症、AADC缺乏症、酪胺酸羥化酶（TH）缺乏症、墨蝶呤還原酶（SR）缺乏症
- 神經退化性疾病: 神經元核內包涵體病（NIID）、Kufor-Rakeb病、Perry症候群、Chediak-Higashi症候群
- 其他: 威爾森氏症、急性疱疹性腦幹腦炎、血管性帕金森症、副腫瘤症候群
腦幹、背側中腦、黑質、第三腦室後部、基底核的病變也可能導致OGC。
- 患者背景：年輕、男性、嚴重疾病、肌張力不全家族史
- 藥物因素：非經口給藥、高劑量、高效價、抗膽鹼藥物突然停藥
- 兒童特殊性：由於多巴胺受體密度隨年齡增長而減少，兒童可能比成人具有更高的藥效學敏感性3)
- CYP2D6慢代謝型：對甲氧氯普胺的肌張力不全反應風險較高4)
- 妊娠：雌激素對多巴胺受體敏感性的調節可能增加風險4)
- 既往腦病變：MRI上基底核和內囊的變化可能增加EPS易感性2)
Q
哪些藥物較容易引起OGC？
A
典型抗精神病藥（如氟哌啶醇）報告最多，但非典型抗精神病藥（如阿立哌唑、卡利拉嗪）也可能引起1, 2, 3)。止吐藥甲氧氯普胺可能在給藥後36小時內發病，需注意4)。卡馬西平、拉莫三嗪、鋰鹽等也可能是原因。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”針對OGC提出了以下診斷標準。
必要項目
- 雙眼強直性共同偏視
- 持續時間數分鐘至數小時
- 意識保持清醒
支持性項目
- 不適或焦慮感先於發作出現
- 患者保持意識清醒，對眼球偏轉感到困惑
- 伴有相關的肌張力障礙症狀
- 抗膽鹼能藥物或多巴胺能藥物可改善症狀
藥物因果關係評估
Section titled “藥物因果關係評估”Naranjo不良藥物反應機率量表對診斷藥物性OGC很有用。該量表包含10個項目，評分5-8分為「很可能」，9分及以上為「確定」。Basera 2024的3例病例評分為6、6、5（均為「很可能」）2)，Sivagurunathan 2025的病例評分為7（「很可能」）4)。
- 額葉癲癇（最重要）：癲癇常伴有側向強制性頭頸扭轉、構音障礙、四肢強直性收縮、Todd麻痺和意識障礙。OGC中意識保持清醒是重要的鑑別點。
- 腦膜炎/腦炎：根據發燒、腦膜刺激徵和意識障礙的有無進行鑑別。
- 轉換反應（解離性運動障礙）：由於意識保持清醒、患者感到痛苦且無疾病獲益，可以排除2)。
- 左旋多巴誘發之眼球運動障礙：通常持續時間較短，僵直性較低。
- 發作性僵直性向上凝視症候群：特徵性頸部屈曲以代償向上凝視。
- 腦部MRI：排除局部腦病變（基底核或腦幹異常）1)
- 影片腦電圖：與癲癇鑑別1)
- 血液檢查：全血計數、電解質、腎功能、肝功能（排除其他原因）
- 腦脊髓液中HVA濃度：懷疑神經代謝疾病時（多巴胺水平的指標）
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”藥物性OGC的治療按以下三個階段進行。
第一階段：停用或減量致病藥物
Section titled “第一階段：停用或減量致病藥物”這是最根本的處理方法。如果因基礎疾病無法停藥，則考慮減量。
- 卡利拉嗪逐步減量示例：從4.5mg逐步減至3mg再至1.5mg，OGC和EPS消失2)。
- 阿立哌唑減量範例：從15mg減至10mg、從10mg減至7.5mg後無復發（2例中2例）3)。
第二階段：急性期藥物治療
Section titled “第二階段：急性期藥物治療”急性期給予抗膽鹼藥物或抗組織胺藥物。
抗組織胺藥
苯海拉明：急性期靜脈給藥。靜脈注射後30分鐘改善的報告4)。妊娠分級B，在妊娠患者中安全性相對較高。
通常連續給藥4-7天。
替代藥物：金剛烷胺
當抗膽鹼藥物的副作用（口乾、便秘、閉角型青光眼、尿滯留等）成為問題或抗膽鹼藥物禁忌時的替代選擇2)。作為弱NMDA受體拮抗劑，可增加黑質紋狀體路徑的多巴胺釋放。常用劑量為200～300mg/日（分次給藥）2)。有報告指出，金剛烷胺從100mg增至200mg（分2次）3天內，1個月後EPS消失2)。
第三階段：更換抗精神病藥物
Section titled “第三階段：更換抗精神病藥物”如果需要停用致病抗精神病藥物，應更換為EPS發生率較低的藥物。
- 卡利拉嗪 → 阿立哌唑10mg/日2)
- 卡利拉嗪 → 喹硫平300mg2)
- 阿立哌唑 → 奧氮平5mg口服（考慮鎮靜作用選擇）後完全消失1)
對於抗膽鹼藥和抗組織胺藥無效的難治性病例，已有長期氯氮平治療的報告。但氯氮平本身也可能引起OGC，因此需要謹慎考慮。
神經代謝疾病相關OGC的治療
Section titled “神經代謝疾病相關OGC的治療”根據疾病選擇相應的補充療法。
- VMAT2缺乏症、AADC缺乏症：多巴胺激動劑
- TH缺乏症、SR缺乏症、Kufor-Rakeb病、Perry症候群：左旋多巴補充
妊娠期藥物選擇
Section titled “妊娠期藥物選擇”妊娠期尚無確立的第一線藥物。根據藥物可用性與風險-效益評估進行選擇4)。
- 苯海拉明: 妊娠類別B（一般認為安全）
- 苯托品: 妊娠類別B2（動物實驗未顯示對胎兒有害，人類數據有限）
- 苯海索: 妊娠類別C（動物實驗有風險，僅在效益大於風險時使用）
Q
發生OGC時應如何處理？
A
首先停用或減量可能引起症狀的藥物。急性期給予抗膽鹼藥物（苯托品、比哌立登、苯海索等）或抗組織胺藥（苯海拉明）4-7天4)。如果抗膽鹼藥禁忌，金剛烷胺200-300mg/天可作為替代選擇2)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”低多巴胺假說（主要假說）
Section titled “低多巴胺假說（主要假說）”大腦的低多巴胺狀態被認為是OGC發生的前提條件。黑質紋狀體路徑（連接中腦和前腦的主要多巴胺能路徑）中多巴胺神經傳遞的抑制是OGC的基礎。
各原因的作用機制如下所示。
- 典型抗精神病藥和止吐藥：阻斷D2受體，直接抑制黑質紋狀體路徑的多巴胺神經傳遞。甲氧氯普胺可穿過血腦屏障，導致中樞多巴胺-膽鹼能平衡失調4)。
- 阿立哌唑：作為D2部分致效劑，刺激突觸前D2受體減少多巴胺分泌，並在突觸後作為部分致效劑發揮作用。由於缺乏抗膽鹼能作用，產生與D2紋狀體阻斷一致的功能性阻斷3)。
- 卡利拉嗪：儘管是D3優先部分致效劑，但會引起嚴重的錐體外症候群。這提示了關於新作用機制的神經生物學研究的可能性2)。
- 神經退行性和神經代謝疾病：涉及多巴胺合成或傳遞的突變。腦脊髓液中的高香草酸濃度可作為多巴胺水平的指標。
- 局部腦病變: 基底核和腦幹的病變在解剖上阻斷黑質紋狀體路徑。
膽鹼能-多巴胺能平衡假說
Section titled “膽鹼能-多巴胺能平衡假說”膽鹼能輸入相對於多巴胺輸入的相對增加被認為是OGC的誘發因素。抗膽鹼能藥物治療OGC的有效性支持了這一假說。甲氧氯普胺阻斷D2受體被認為導致未拮抗的膽鹼能活性4)。
藥物遺傳學因素
Section titled “藥物遺傳學因素”在CYP2D6慢代謝型中，甲氧氯普胺的血藥濃度升高，增加肌張力障礙反應的風險4)。妊娠期雌激素升高可能調節多巴胺受體敏感性，進一步增加肌張力障礙反應的風險4)。
兒童的多巴胺受體密度隨年齡增長而減少，因此在藥物動力學和藥效學上可能比成人更敏感3)。OGC應被理解為肌張力障礙反應的一種，其前提是先前正常的系統中多巴胺調節的急劇變化。與帕金森病本質不同，因為它不涉及突觸前多巴胺變性3)。
Q
為什麼抑制多巴胺的藥物會導致眼球肌張力障礙？
A
抗精神病藥或止吐藥阻斷D2受體，抑制黑質紋狀體路徑的多巴胺神經傳遞，導致膽鹼能輸入相對佔優。這種多巴胺-膽鹼能平衡失調被認為會引起包括眼外肌在內的肌肉不自主收縮（肌張力障礙）。抗膽鹼能藥物改善OGC支持此假說。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”第三代抗精神病藥（DRPA）的EPS特徵
Section titled “第三代抗精神病藥（DRPA）的EPS特徵”卡利拉嗪的EPS風險可能高於以往認為的水平。
Basera等人（2024）報告了三例卡利拉嗪誘發的EPS和OGC病例系列2)。其中一例（病例3）觀察到極為罕見的OGC變異型，表現為持續性向下注視固定而非典型的向上偏斜。他們指出，由於DDCAR代謝物的半衰期最長可達3週，需要闡明停藥後EPS持續數週的機制，並應加強對年輕患者的上市後監測。
OGC向下偏斜變異型的識別
Section titled “OGC向下偏斜變異型的識別”雖然向下偏斜是極為罕見的OGC變異型，但精神科醫師和眼科醫師認識到其存在可以防止診斷延誤2)。建議在出現意識清醒的強直性眼球偏斜時，不要因期待典型的向上偏斜而排除OGC，應考慮OGC的可能性。
CYP2D6基因多型性與甲氧氯普胺敏感性
Section titled “CYP2D6基因多型性與甲氧氯普胺敏感性”Sivagurunathan 等人（2025）報告了一位妊娠12週患者出現甲氧氯普胺誘發的OGC 4)。他們指出識別CYP2D6慢代謝型可能有助於風險預測，並闡明與妊娠期荷爾蒙變化（雌激素升高）的相互作用是未來的課題。
兒童阿立哌唑相關OGC的病理生理學
Section titled “兒童阿立哌唑相關OGC的病理生理學”Bernardo 等人（2022）報告了3例兒童阿立哌唑誘發的OGC及11例文獻回顧 3)。部分病例在停用或換用抗精神病藥後OGC仍持續數月，他們指出需要從神經生物學角度闡明作為個體易感性基礎的多巴胺受體密度假說。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Boi S, Garcia-Malo C, Rodríguez CI. Oculogyric crisis: a rare type of dystonia. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN. 2021;46(4):E429-E430. doi:10.1503/jpn.210026. PMID:34223743; PMCID:PMC8410464.
- Basera DS, Sutar RF, Kaur G, Modak T. Cariprazine-induced extrapyramidal symptoms and a rare downward eye deviation in oculogyric crisis: a case series. Indian J Psychol Med. 2024;46(3):282-285.
- Bernardo P, Rubino A, Santoro C, Bravaccio C, Pozzi M, Pisano S. Aripiprazole-induced oculogyric crisis: a pediatric case series and a brief narrative review. Children. 2022;9(1):22.
- Sivagurunathan K, Kaneshamoorthy P, Jegathesan N, Thampipillai P. Oculogyric crisis in early pregnancy: lessons learned from a rare adverse effect of metoclopramide. Cureus. 2025;17(2):e78522.