L’acetazolamide (N-(5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-acetammide) è un derivato sulfamidico non batteriostatico e un potente inibitore dell’anidrasi carbonica. L’anidrasi carbonica è una famiglia di metalloenzimi contenenti zinco che catalizza la reazione reversibile di CO₂ e acqua in acido carbonico e ioni bicarbonato. Svolge un ruolo cruciale nell’omeostasi acido-base dei tessuti, nella regolazione del pH e nell’equilibrio idrico.
Le principali indicazioni in oftalmologia sono le seguenti.
Il dosaggio è di 250-1.000 mg al giorno per via orale, e di 250-1.000 mg al giorno per via endovenosa o intramuscolare per l’iniezione. Nel trattamento dell’IIH, iniziare con 250-500 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente fino a un massimo di 2-4 g al giorno (dosi frazionate) 1, 2).
Questo farmaco è altamente efficace, ma causa varie complicanze oculari e sistemiche. Negli studi sul trattamento dell’IIH, l’84% dei partecipanti ha riportato almeno un evento avverso, con un numero mediano di 5 eventi avversi 1).
Viene usato per glaucoma, ipertensione endocranica idiopatica (IIH), mal di montagna, epilessia, perdita di liquido cerebrospinale, ecc. L’effetto di riduzione della pressione intraoculare raggiunge il 30-40% con somministrazione sistemica, e nel trattamento dell’IIH la produzione di liquido cerebrospinale si riduce fino al 50% entro 60-90 minuti dalla somministrazione.
Gli effetti collaterali sistemici sono frequenti. I sintomi significativamente più frequenti nel gruppo acetazolamide rispetto al gruppo placebo negli studi sul trattamento dell’IIH sono:
Sono stati riportati sintomi sistemici gravi: acidosi metabolica, insufficienza respiratoria, ipokaliemia, calcoli renali, anemia aplastica, anemia emolitica, agranulocitosi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, shock.
I reperti clinici importanti in oftalmologia sono classificati in tre tipi.
Miopia transitoria
Grado di cambiamento refrattivo: si verifica un cambiamento miopico da 1 a 8 diottrie (D).
Tempo di insorgenza : i cambiamenti visivi compaiono entro 4 ore-5 giorni dalla somministrazione.
Decorso : Il miglioramento inizia entro 24 ore dalla sospensione e la completa risoluzione richiede alcuni giorni.
Essudazione cilio-coroidale e glaucoma acuto ad angolo chiuso
Natura della reazione: Reazione idiosincratica dose-indipendente.
Meccanismo: Edema ciliare → modifica della curvatura del cristallino → restringimento della camera anteriore → chiusura dell’angolo.
Urgenza: Si presenta come attacco acuto di chiusura d’angolo, richiedendo un intervento immediato.
Distacco coroidale
Segnalazioni: Sono state riportate segnalazioni dopo somministrazione di acetazolamide a seguito di capsulotomia posteriore laser.
Gestione: È necessaria la sospensione del farmaco e uno stretto monitoraggio.
Il miglioramento inizia entro 24 ore dalla sospensione e la completa risoluzione può richiedere diversi giorni. L’insorgenza avviene tra 4 ore e 5 giorni dopo la somministrazione, e il passaggio a un farmaco alternativo è un’opzione.
I fattori di rischio e le controindicazioni che predispongono alle complicanze dell’acetazolamide sono elencati di seguito.
La somministrazione non deve essere effettuata se si verifica una delle seguenti condizioni.
| Controindicazioni | Motivo/Note |
|---|---|
| Anamnesi di ipersensibilità ai sulfamidici | Rischio di reazione allergica grave |
| Malattia epatica avanzata/grave compromissione epatica | Rischio di coma epatico per aumento dell’ammoniaca nel sangue |
| Anuria / insufficienza renale acuta | Accumulo e aumento della tossicità a causa di escrezione insufficiente |
| Acidosi ipercloremica | Aggrava l’acidosi |
| Riduzione evidente di Na e K nei fluidi corporei | Peggiora ulteriormente le anomalie elettrolitiche |
| Insufficienza surrenalica / morbo di Addison | Aggravamento per perdita della regolazione elettrolitica |
| Glaucoma cronico ad angolo chiuso (trattamento a lungo termine) | Rischio di mascherare il peggioramento della malattia |
Nelle seguenti condizioni, utilizzare solo dopo un’adeguata valutazione del rapporto rischio-beneficio.
L’acetazolamide non possiede la catena laterale N4-allilammina né l’anello eterociclico aromatico N1 tipici degli antibiotici sulfonamidici, pertanto il rischio di reattività crociata strutturale è considerato basso. Tuttavia, è possibile una sensibilità allergica generale e, considerando il rischio di reazioni gravi, è necessaria una valutazione attenta.
Per l’IIH, iniziare con acetazolamide 250–500 mg due volte al giorno, aumentando fino a 2–4 g/die. Lo studio IIHTT (2014) ha dimostrato che la combinazione con la perdita di peso è efficace nel ridurre la pressione intraoculare e migliorare l’edema papillare. La sicurezza e la tollerabilità fino a 4 g/die sono state confermate 1). Non è stato dimostrato un effetto consistente sul mal di testa 2).
Una terapia di 6 mesi con acetazolamide e una dieta ipocalorica a basso contenuto di sodio ha portato a una lieve riduzione della pressione intraoculare, miglioramento della qualità della vita e riduzione dell’edema papillare 3).
Nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), la somministrazione orale di 500 mg di acetazolamide un’ora prima della facoemulsificazione (PEA) sopprime significativamente l’aumento della pressione intraoculare (PIO) nelle 1-24 ore post-operatorie4).
Il confronto della percentuale di pazienti con un aumento della PIO del 100% o più dopo l’intervento è mostrato di seguito.
| Gruppo trattato | Percentuale con aumento della PIO ≥ 100% |
|---|---|
| Gruppo pre-trattato | 3,3% |
| Gruppo post-operatorio | 23,3% |
| Gruppo non trattato | 26,6% |
(P = 0,0459, Hayashi 2017)4)
La sospensione del farmaco è la priorità assoluta. Successivamente, si può prendere in considerazione la somministrazione di steroidi sistemici e locali, cicloplegici e inibitori della produzione di umore acqueo, ma non ci sono evidenze da studi clinici che ne dimostrino l’efficacia. Durante un attacco acuto, il versamento cilio-coroideo è la causa sottostante, quindi i miotici (pilocarpina) sono spesso inefficaci.
Le alterazioni dell’equilibrio idro-salino causano edema del corpo ciliare. L’edema ciliare modifica la curvatura del cristallino e rende la camera anteriore più superficiale. Si ritiene che fattori di suscettibilità contribuiscano all’insorgenza, ma il meccanismo dettagliato non è ancora chiaro.
Si verifica come reazione idiosincratica e dose-indipendente dell’uvea. L’edema ciliare rende la camera anteriore più superficiale e causa la chiusura dell’angolo. Un meccanismo simile è stato riportato anche per topiramato, anticoagulanti, furosemide e glipizide.
L’inibizione dell’anidrasi carbonica nel corpo ciliare riduce la produzione di ioni bicarbonato. Di conseguenza, la secrezione di ioni bicarbonato, sodio e acqua dal corpo ciliare viene inibita, riducendo la produzione di umore acqueo e abbassando la pressione intraoculare del 30-40%.
L’azione sul tubulo prossimale e l’alcalinizzazione delle urine portano alla formazione di calcoli di fosfato di calcio. Questo è un meccanismo diverso da quello dei calcoli di ossalato di calcio causati dall’ipercalciuria indotta dai diuretici dell’ansa (come il furosemide).
L’effetto natriuretico sul tubulo prossimale e l’alcalinizzazione urinaria possono indurre rabdomiolisi, portando a insufficienza renale mioglobinurica. Nei pazienti con malattia di McArdle questo rischio è particolarmente elevato.
L’iperventilazione si verifica come compenso respiratorio all’acidosi metabolica. Nei pazienti con malattie polmonari (BPCO, asma) può verificarsi insufficienza respiratoria ipercapnica multifattoriale. L’iperventilazione è stata riportata anche in assenza di malattie polmonari.
Si ritiene che sia dovuta a una reazione immunologica o a un meccanismo tossico, ma l’incidenza è estremamente bassa.
Sono in corso studi per valutare i fattori predisponenti agli effetti avversi dell’acetazolamide. Per quanto riguarda la reattività crociata con le allergie agli antibiotici sulfonamidici, si ipotizza che la causa possa essere una sensibilità generale alle reazioni allergiche piuttosto che una specifica reattività crociata; sono necessarie ulteriori ricerche.
Studi in corso mostrano che la somministrazione a breve termine di acetazolamide migliora l’apnea notturna ostruttiva e centrale. Inoltre, sono stati riportati risultati promettenti per la terapia a basso dosaggio di acetazolamide nel prevenire la tossicità indotta da metotrexato ad alte dosi nel trattamento a lungo termine del linfoma del sistema nervoso centrale e della leucemia linfoblastica acuta.
Uno studio randomizzato controllato (RCT) che confronta lo stent venoso vs. lo shunt per l’IIH è in corso nel Regno Unito e si stanno accumulando evidenze sul confronto con l’acetazolamide2).
