La malattia di McArdle, nota anche come glicogenosi di tipo V (GSD5), è una malattia metabolica muscolare causata da una completa carenza di miofosforilasi, che compromette la degradazione del glicogeno muscolare. Fu descritta per la prima volta da Brian McArdle nel 1951.
Genetica e cause
Gene causale : gene PYGM (11q13). Sono state identificate oltre 100 mutazioni patogene. 1)2)
Modalità di trasmissione : autosomica recessiva. 1)
Deficit enzimatico : La miofosforilasi è completamente assente, impedendo la conversione del glicogeno muscolare in glucosio-1-fosfato. 1)
Epidemiologia e insorgenza
Prevalenza : stimata tra 1:100.000 e 1:167.000. 1)
Età di insorgenza : spesso si manifesta nell’adolescenza o nella giovane età adulta. 1)
Correlazioni oftalmiche : L’EPR esprime l’isoforma muscolare della fosforilasi, quindi un disturbo del metabolismo del glicogeno può causare distrofia retinica a pattern.
Sintomi principali
Ridotta tolleranza all’esercizio : si manifesta sia con esercizio aerobico che anaerobico. 1)
Rabdomiolisi : oltre il 50% dei pazienti la sperimenta almeno una volta nella vita. 2)
Sintomi oculari : la distrofia retinica a pattern è rara ma può essere associata.
La fosforilasi muscolare è un enzima che scinde le catene esterne del glicogeno per produrre glucosio-1-fosfato, fornendo energia alla glicolisi. 1) In caso di deficit di questo enzima, i muscoli non possono utilizzare il glicogeno come fonte di energia durante l’esercizio.
Dal punto di vista oftalmologico, è noto che l’EPR esprime la fosforilasi di tipo muscolare e si ritiene che una disfunzione di questo enzima porti a una ridotta fornitura energetica alla retina esterna, causando una distrofia retinica a pattern. Inoltre, come malattia da accumulo di glicogeno generale, è noto che può causare depositi di glicogeno nell’epitelio corneale e nei periciti vascolari retinici.
La prevalenza è stimata tra 1:100.000 e 1:167.000, rendendola una malattia estremamente rara. 1) Sono state identificate oltre 100 mutazioni patogene nel gene PYGM e la ricerca sulla correlazione genotipo-fenotipo è in corso. 2)
I principali sintomi soggettivi sono sintomi muscolari correlati all’esercizio fisico. 1)
Dal punto di vista oftalmologico, in caso di distrofia retinica a pattern, si può avvertire un lieve calo dell’acuità visiva o anomalie del campo visivo.
Reperti sistemici
La rabdomiolisi è una complicanza grave che oltre il 50% dei pazienti sperimenta almeno una volta. 2) Le anomalie di laboratorio associate alla rabdomiolisi sono elencate di seguito.
| Parametro del test | Esempio di valore anomalo | Significato clinico |
|---|---|---|
| CK | Baseline 1.000–2.000 U/L, decine di migliaia di U/L o più durante un attacco | Indicatore di danno muscolare |
| Cr | Aumentato (es. 7,71 mg/dL)2) | Disfunzione renale |
| AST/ALT·LDH | Aumentati (es. LDH 2.145 U/L)2) | Danno muscolare ed epatico |
Nei casi gravi sono state riportate insufficienza renale acuta (CK 89.243 U/L, Cr 7,71 mg/dL, LDH 2.145 U/L) ed encefalopatia uremica. 2) Si osservano anche anomalie elettrolitiche (ipokaliemia) e iperuricemia. 2)
Il fenomeno del secondo vento è un reperto caratteristico di questa malattia. Circa 10 minuti dopo l’inizio dell’esercizio, i sintomi si attenuano e diventa nuovamente possibile continuare l’esercizio. 1) I dettagli sono spiegati nella sezione «Fisiopatologia».
Reperti oftalmici
Il fenomeno del secondo vento è un fenomeno in cui, circa 6-10 minuti dopo l’inizio dell’esercizio, il dolore muscolare, i crampi e l’affaticamento avvertiti fino a quel momento diminuiscono, consentendo di riprendere l’attività. 1) Questo fenomeno si verifica quando glucosio e acidi grassi derivanti dal flusso sanguigno vengono mobilitati come fonte di energia in sostituzione del glicogeno muscolare. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Fisiopatologia».
La malattia di McArdle è causata da una completa carenza di fosforilasi muscolare dovuta a mutazioni patogene nel gene PYGM. 2) A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, la malattia si manifesta quando entrambi gli alleli presentano una mutazione.
I principali fattori che scatenano la rabdomiolisi sono i seguenti: 1)
Dal punto di vista oftalmologico, poiché l’RPE esprime l’isoforma muscolare della fosforilasi, una disfunzione di questo enzima riduce l’apporto energetico alla retina esterna, costituendo un rischio di lesioni retiniche.
L’esercizio fisico intenso è il fattore scatenante più comune, ma anche le immersioni subacquee, il parto, l’anoressia nervosa, gli attacchi d’asma e le convulsioni indotte dall’alcol possono essere fattori scatenanti. 1) Anche farmaci come statine e acetazolamide aumentano il rischio di rabdomiolisi, pertanto è necessario informare il medico al momento della prescrizione.
La diagnosi si basa su una combinazione di sintomi clinici, esami biochimici, biopsia muscolare e test genetici.
| Esame | Principali riscontri | Significato diagnostico |
|---|---|---|
| Biopsia muscolare | Assenza di fosforilasi | Diagnosi confermata |
| Test genetico | Mutazione PYGM | Diagnosi confermata |
| CK-LDH | Aumento rispetto al basale | Ausiliario |
Biopsia muscolare
La colorazione con acido periodico di Schiff (PAS) conferma l’accumulo di glicogeno e si osservano vescicole subsarcolemmali (blebs) come reperto caratteristico. 2) La colorazione istochimica della fosforilasi mostra una perdita di attività enzimatica.
Test biochimici
Esami elettrofisiologici
L’EMG (elettromiografia) può mostrare lievi segni miopatici. 2)
Test genetici
Il sequenziamento del gene PYGM identifica mutazioni patogene. È possibile il confronto con oltre 100 mutazioni note.
Esame oftalmologico
L’esame del fondo oculare e la FAF sono utilizzati per valutare la distrofia retinica a pattern. Dopo la diagnosi definitiva, si raccomanda un esame regolare del fondo oculare.
La conferma dell’assenza di fosforilasi tramite biopsia muscolare è il gold standard. 2) L’accumulo di glicogeno e i vacuoli subsarcolemmali alla colorazione PAS sono reperti caratteristici. Il test genetico PYGM è utilizzato anche per la diagnosi definitiva. Biochimicamente, l’aumento della CK a riposo è utile come diagnosi ausiliaria, e durante gli attacchi di rabdomiolisi è necessaria la valutazione della funzionalità renale e degli elettroliti. 1)2)
Non esiste una terapia curativa consolidata; il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi e sulla prevenzione delle complicanze.
Trattamento della fase acuta
Idratazione massiva: Durante un attacco di rabdomiolisi, una rapida reidratazione riduce la nefrotossicità della mioglobina. 1)2)
Monitoraggio della funzionalità renale: Monitoraggio continuo di CK, Cr, elettroliti e diuresi. 1)2)
Em dialisi d’urgenza: In caso di insufficienza renale acuta grave, si esegue dialisi d’urgenza. 2)
Gestione a lungo termine
Programma di esercizio supervisionato: Miglioramento graduale della capacità aerobica sotto la guida di uno specialista. 2)
Gestione alimentare : si raccomanda una dieta ricca di carboidrati complessi e povera di grassi. 2)
Assunzione di saccarosio prima dell’esercizio : l’assunzione di zucchero immediatamente prima dell’esercizio è considerata efficace per ridurre i sintomi. 1)
Gestione oftalmologica
Esame del fondo oculare regolare : monitorare regolarmente la progressione della distrofia retinica a pattern.
Esame FAF : valutare i cambiamenti del pattern di autofluorescenza nel tempo.
Nessun trattamento stabilito : attualmente non esiste un trattamento specifico per le lesioni retiniche.
Gestione della fase acuta
Durante un episodio di rabdomiolisi, la somministrazione massiva di liquidi per via endovenosa è il trattamento prioritario. 1)2) È essenziale un controllo rigoroso del volume di liquidi, della diuresi e dell’equilibrio elettrolitico per prevenire l’insufficienza renale acuta. In caso di insufficienza renale acuta grave, può essere necessaria l’emodialisi d’urgenza. 2)
Gestione a lungo termine
Normalmente, il glicogeno muscolare viene convertito in glucosio-1-fosfato dalla fosforilasi muscolare e utilizzato per la produzione di ATP attraverso la glicolisi. 1) Nella malattia di McArdle, questa via è completamente bloccata, limitando gravemente la fornitura di energia anaerobica subito dopo l’inizio dell’esercizio. 2)
Come conseguenza della carenza di energia muscolare, i seguenti meccanismi molecolari causano rabdomiolisi. 2)
Circa 6-10 minuti dopo l’inizio dell’esercizio, il glucosio dal flusso sanguigno (derivato dal glicogeno epatico) e gli acidi grassi liberi (derivati dal tessuto adiposo) vengono mobilitati come fonti energetiche per i muscoli. 1) Ciò migliora lo stato energetico muscolare e riduce i sintomi. Questo fenomeno è specifico della malattia di McArdle e ha valore diagnostico.
Durante le immersioni subacquee, gli effetti combinati di ambiente iperbarico, ipotermia e carico di esercizio riducono l’apporto di ossigeno ai muscoli, aumentando ulteriormente il rischio di rabdomiolisi. 1)
McCann e Park (2023) hanno riportato un caso di un paziente con malattia di McArdle che ha sviluppato rabdomiolisi dopo un’immersione subacquea. 1) Hanno ipotizzato che l’ambiente iperbarico e l’ipotermia durante l’immersione abbiano ulteriormente limitato l’apporto di ossigeno ai muscoli, inducendo rabdomiolisi con un carico di esercizio più lieve rispetto ai casi tipici.
L’RPE esprime l’isoforma della fosforilasi muscolare (PYGM). Quando la degradazione del glicogeno nell’RPE è compromessa a causa del deficit di PYGM, l’apporto nutrizionale alla retina esterna diminuisce, portando a una carenza di energia necessaria per il turnover dei segmenti esterni dei fotorecettori e per il ciclo di fototrasduzione. Questo meccanismo è considerato la patogenesi della distrofia retinica a pattern.
L’epitelio pigmentato retinico (RPE) dell’occhio esprime lo stesso tipo di fosforilasi (PYGM) del muscolo. Pertanto, nella malattia di McArdle, la degradazione del glicogeno è compromessa anche nell’RPE, riducendo l’apporto energetico alla retina esterna. Di conseguenza, si verificano atrofia dell’RPE e perdita dei segmenti esterni dei fotorecettori, portando a una distrofia retinica a pattern.
McCann e Park (2023) hanno analizzato in dettaglio un caso di rabdomiolisi da malattia di McArdle causata da immersioni subacquee e hanno riportato l’impatto degli ambienti iperbarici, ipotermici e iperossici sul metabolismo energetico muscolare. 1) In particolare, è stata menzionata la possibilità che le immersioni con ossigeno ad alta concentrazione (nitrox 36%) riducano l’affaticamento muscolare, e sono in corso ricerche per sviluppare linee guida per l’attività in ambienti speciali.
Sono state identificate oltre 100 mutazioni del gene PYGM, 2) e sono in corso ricerche per chiarire la relazione tra mutazioni specifiche e il fenotipo clinico (frequenza e gravità della rabdomiolisi, presenza di complicanze oftalmologiche). Se la corrispondenza tra genotipo e fenotipo verrà chiarita, si prevede un’applicazione alla medicina personalizzata.
La ricerca continua per chiarire ulteriormente la patogenesi della degenerazione retinica associata alla malattia di McArdle, attraverso lo studio della funzione della fosforilasi muscolare nell’RPE. In futuro si prevede lo sviluppo di interventi specifici per le lesioni retiniche, ma al momento ciò rimane in fase di ricerca.
