Penyakit McArdle, juga dikenal sebagai glikogenosis tipe V (GSD5), adalah penyakit otot metabolik yang disebabkan oleh defisiensi total miofosforilase (myophosphorylase), sehingga mengganggu pemecahan glikogen otot. Pertama kali dilaporkan oleh Brian McArdle pada tahun 1951.
Genetik dan Penyebab
Gen penyebab: Gen PYGM (11q13). Lebih dari 100 varian patogenik telah diidentifikasi. 1)2)
Pola pewarisan: Autosomal resesif. 1)
Defisiensi enzim: Defisiensi total fosforilase otot, sehingga glikogen otot tidak dapat diubah menjadi glukosa-1-fosfat. 1)
Epidemiologi dan Onset
Prevalensi: Diperkirakan 1:100.000 hingga 1:167.000. 1)
Usia onset: Sering muncul pada masa remaja hingga dewasa muda. 1)
Kaitan oftalmologis: Karena RPE mengekspresikan isoform fosforilase otot, gangguan metabolisme glikogen dapat menyebabkan distrofi pola retina.
Gejala Utama
Penurunan toleransi olahraga: Muncul pada olahraga aerobik maupun anaerobik. 1)
Rhabdomiolisis: Lebih dari 50% pasien mengalaminya setidaknya sekali seumur hidup. 2)
Gejala oftalmologis: Distrofi pola retina jarang terjadi tetapi dapat menyertai.
Fosforilase otot adalah enzim yang memotong cabang luar glikogen untuk menghasilkan glukosa-1-fosfat, yang menyediakan energi untuk jalur glikolisis. 1) Jika enzim ini defisien, otot tidak dapat menggunakan glikogen sebagai sumber energi selama berolahraga.
Secara oftalmologis, diketahui bahwa RPE mengekspresikan fosforilase tipe otot, dan disfungsi enzim ini dianggap menyebabkan penurunan suplai energi ke retina luar, yang mengakibatkan distrofi pola retina. Juga diketahui bahwa secara umum pada penyakit penyimpanan glikogen, dapat terjadi deposisi glikogen pada epitel kornea dan perisit pembuluh darah retina.
Prevalensi diperkirakan 1:100.000 hingga 1:167.000, penyakit yang sangat langka. 1) Lebih dari 100 mutasi patogenik telah diidentifikasi pada gen PYGM, dan penelitian tentang korelasi genotipe-fenotipe masih berlangsung. 2)
Gejala subjektif utama adalah gejala otot yang terkait dengan gerakan.1)
Secara oftalmologis, jika terjadi distrofi pola retina, pasien mungkin merasakan penurunan ringan ketajaman penglihatan atau kelainan lapang pandang.
Temuan Sistemik
Rhabdomyolysis adalah komplikasi serius yang dialami lebih dari 50% pasien setidaknya satu kali. 2) Kelainan laboratorium yang terkait dengan rhabdomyolysis ditunjukkan di bawah ini.
| Pemeriksaan | Contoh nilai abnormal | Makna klinis |
|---|---|---|
| CK | Baseline 1.000–2.000 U/L, puluhan ribu U/L atau lebih saat serangan | Indikator kerusakan otot |
| Cr | Meningkat (contoh: 7,71 mg/dL) 2) | Gangguan fungsi ginjal |
| AST/ALT dan LDH | Meningkat (contoh: LDH 2.145 U/L) 2) | Kerusakan otot dan hati |
Pada kasus berat, telah dilaporkan gagal ginjal akut (CK 89.243 U/L, Cr 7,71 mg/dL, LDH 2.145 U/L) dan ensefalopati uremik. 2) Kelainan elektrolit (hipokalemia) dan hiperurisemia juga ditemukan. 2)
Fenomena angin kedua adalah temuan khas pada penyakit ini. Sekitar 10 menit setelah memulai olahraga, gejala berkurang dan olahraga dapat dilanjutkan. 1) Detailnya dijelaskan di bagian “Patofisiologi”.
Temuan oftalmologis
Fenomena second wind adalah fenomena di mana sekitar 6-10 menit setelah memulai olahraga, nyeri otot, kram otot, dan kelelahan yang dirasakan sebelumnya berkurang, sehingga orang tersebut dapat melanjutkan olahraga kembali.1) Fenomena ini terjadi karena sumber energi beralih dari glikogen otot menjadi glukosa dan asam lemak yang berasal dari aliran darah. Lihat bagian “Patofisiologi” untuk detailnya.
Penyakit McArdle disebabkan oleh mutasi patogen pada gen PYGM yang menyebabkan defisiensi total fosforilase otot.2) Karena bersifat resesif autosomal, penyakit ini muncul jika seseorang memiliki mutasi pada kedua alel.
Faktor utama yang memicu rhabdomyolysis adalah sebagai berikut:1)
Secara oftalmologis, karena RPE mengekspresikan isoform fosforilase otot, gangguan fungsi enzim ini mengurangi suplai energi ke retina luar, sehingga menjadi faktor risiko lesi retina.
Olahraga berat adalah pemicu paling umum, tetapi menyelam scuba, persalinan, anoreksia nervosa, serangan asma, dan kejang akibat alkohol juga dapat menjadi pemicu. 1) Obat-obatan seperti statin dan asetazolamid juga meningkatkan risiko rhabdomyolysis, sehingga perlu dilaporkan ke dokter saat diresepkan.
Diagnosis dilakukan melalui kombinasi gejala klinis, pemeriksaan biokimia, biopsi otot, dan pemeriksaan genetik.
| Pemeriksaan | Temuan Utama | Makna Diagnostik |
|---|---|---|
| Biopsi otot | Hilangnya fosforilase | Pasti |
| Tes genetik | Mutasi PYGM | Pasti |
| CK·LDH | Peningkatan baseline | Tambahan |
Biopsi otot
Akumulasi glikogen dikonfirmasi dengan pewarnaan asam periodat-Schiff (PAS) pada sinekia iris anterior perifer, dan blebs subsarkolema merupakan temuan karakteristik. 2) Pewarnaan histokimia fosforilase menunjukkan hilangnya aktivitas enzim.
Pemeriksaan biokimia
Pemeriksaan Elektrofisiologis
EMG (elektromiografi) dapat menunjukkan temuan miopati ringan. 2)
Pemeriksaan Genetik
Analisis sekuensing gen PYGM mengidentifikasi mutasi patogenik. Dapat dicocokkan dengan lebih dari 100 mutasi yang diketahui.
Pemeriksaan oftalmologi
Pemeriksaan fundus dan FAF digunakan untuk mengevaluasi distrofi pola retina. Setelah diagnosis pasti, pemeriksaan fundus rutin dianjurkan.
Biopsi otot untuk memastikan hilangnya fosforilase adalah standar emas. 2) Akumulasi glikogen pada pewarnaan perlekatan iris anterior dan vakuola subfasial merupakan temuan khas. Tes gen PYGM juga digunakan untuk diagnosis pasti. Pemeriksaan biokimia menunjukkan peningkatan CK saat istirahat sebagai diagnosis tambahan, dan saat serangan rhabdomiolisis, evaluasi fungsi ginjal dan elektrolit diperlukan. 1)2)
Belum ada terapi kuratif yang terbukti, dan pengobatan berfokus pada manajemen gejala serta pencegahan komplikasi.
Terapi Fase Akut
Cairan Infus Masif: Pada serangan rhabdomyolysis, berikan cairan infus dengan cepat untuk mengurangi nefrotoksisitas mioglobin. 1)2)
Pemantauan Fungsi Ginjal: Pantau terus CK, kreatinin, elektrolit, dan volume urin. 1)2)
Hemodialisis Darurat: Jika gagal ginjal akut memburuk, lakukan dialisis darurat. 2)
Manajemen Jangka Panjang
Program Olahraga Terawasi: Tingkatkan kapasitas aerobik secara bertahap di bawah bimbingan ahli. 2)
Manajemen Diet: Diet tinggi karbohidrat kompleks dan rendah lemak dianjurkan. 2)
Asupan Sukrosa Sebelum Olahraga: Asupan gula tepat sebelum olahraga dianggap efektif mengurangi gejala. 1)
Manajemen Oftalmologi
Pemeriksaan Fundus Berkala: Memantau perkembangan distrofi pola retina secara teratur.
Pemeriksaan FAF: Mengevaluasi perubahan pola fluoresensi auto secara serial.
Tidak Ada Terapi Pasti: Belum ada terapi spesifik untuk lesi retina yang mapan saat ini.
Penanganan fase akut
Saat serangan rhabdomyolysis, terapi utama adalah pemberian cairan intravena dalam jumlah besar.1)2) Volume cairan, volume urin, dan keseimbangan elektrolit harus dipantau secara ketat untuk mencegah gagal ginjal akut. Pada gagal ginjal akut yang berat, hemodialisis darurat mungkin diperlukan.2)
Manajemen jangka panjang
Normalnya, glikogen otot diubah menjadi glukosa-1-fosfat oleh fosforilase otot, kemudian digunakan untuk produksi ATP melalui glikolisis. 1) Pada penyakit McArdle, jalur ini terblokir sepenuhnya, sehingga pasokan energi anaerobik segera setelah memulai olahraga sangat terbatas. 2)
Akibat defisiensi energi otot, mekanisme molekuler berikut menyebabkan rhabdomyolysis. 2)
Sekitar 6 hingga 10 menit setelah memulai olahraga, glukosa yang berasal dari aliran darah (dari glikogen hati) dan asam lemak bebas (dari jaringan lemak) dimobilisasi sebagai sumber energi otot. 1) Hal ini memperbaiki status energi otot dan mengurangi gejala. Fenomena ini spesifik untuk penyakit McArdle dan memiliki nilai diagnostik.
Saat menyelam scuba, efek gabungan dari tekanan tinggi, hipotermia, dan beban latihan mengurangi suplai oksigen otot, semakin meningkatkan risiko rhabdomiolisis.1)
McCann dan Park (2023) melaporkan kasus pasien penyakit McArdle yang mengalami rhabdomyolysis setelah menyelam scuba. 1) Lingkungan bertekanan tinggi dan hipotermia selama menyelam semakin membatasi suplai oksigen ke otot, sehingga rhabdomyolysis dipicu oleh beban latihan yang lebih ringan dibandingkan kasus tipikal.
RPE mengekspresikan isoform fosforilase tipe otot (PYGM). Defisiensi PYGM mengganggu pemecahan glikogen di RPE, sehingga suplai nutrisi ke retina luar menurun, menyebabkan kekurangan energi yang diperlukan untuk pergantian segmen luar fotoreseptor dan siklus fototransduksi. Mekanisme ini dianggap sebagai patogenesis distrofi pola retina.
Retinal pigment epithelium (RPE) mengekspresikan fosforilase tipe yang sama dengan otot (PYGM). Oleh karena itu, pada penyakit McArdle, pemecahan glikogen di RPE juga terganggu, sehingga suplai energi ke retina luar menurun. Akibatnya terjadi atrofi RPE dan hilangnya segmen luar fotoreseptor, yang menyebabkan distrofi pola retina.
McCann dan Park (2023) menganalisis secara rinci kasus rhabdomyolysis pada penyakit McArdle yang disebabkan oleh scuba diving, dan melaporkan pengaruh lingkungan bertekanan tinggi, hipotermia, dan oksigen tinggi terhadap metabolisme energi otot. 1) Disebutkan secara khusus kemungkinan menyelam dengan oksigen konsentrasi tinggi (nitrox 36%) mengurangi kelelahan otot, dan penelitian sedang berlangsung menuju penyusunan pedoman aktivitas di lingkungan khusus.
Lebih dari 100 mutasi PYGM telah diidentifikasi hingga saat ini, 2) dan penelitian sedang berlangsung untuk menjelaskan hubungan antara mutasi tertentu dan fenotipe klinis (frekuensi dan keparahan rhabdomyolysis, adanya komplikasi oftalmologis). Jika hubungan genotipe-fenotipe menjadi jelas, diharapkan dapat diterapkan dalam pengobatan yang dipersonalisasi.
Melalui penjelasan fungsi fosforilase tipe otot di RPE, penelitian terus berlanjut untuk lebih memahami patogenesis degenerasi retina yang terkait dengan penyakit McArdle. Pengembangan intervensi spesifik untuk lesi retina diharapkan di masa depan, tetapi saat ini masih dalam tahap penelitian.
