McArdle hastalığı (McArdle disease), glikojen depo hastalığı tip V (GSD5) olarak da adlandırılır ve miyofosforilaz (myophosphorylase) tam eksikliği nedeniyle kas glikojeninin yıkımının bozulduğu metabolik bir kas hastalığıdır. İlk kez 1951’de Brian McArdle tarafından tanımlanmıştır.
Genetik ve Nedenler
Sorumlu gen: PYGM geni (11q13). 100’den fazla patojenik varyant tanımlanmıştır. 1)2)
Kalıtım şekli: Otozomal resesif. 1)
Enzim eksikliği: Kas fosforilazının tamamen eksik olması, kas glikojeninin glukoz-1-fosfata dönüştürülememesine yol açar. 1)
Epidemiyoloji ve Başlangıç
Prevalans: 1:100.000 ila 1:167.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir. 1)
Başlangıç yaşı: Genellikle ergenlikten genç erişkinliğe kadar başlar. 1)
Gözle ilgili: RPE, kas tipi fosforilaz izoformunu eksprese ettiğinden, glikojen metabolizması bozukluğu retina patern distrofisine yol açabilir.
Ana belirtiler
Egzersiz toleransında azalma: Hem aerobik hem de anaerobik egzersizde ortaya çıkar. 1)
Rabdomiyoliz: Hastaların %50’sinden fazlası hayatlarında en az bir kez yaşar. 2)
Göz belirtileri: Retina patern distrofisi nadirdir ancak eşlik edebilir.
Kas fosforilazı, glikojenin dış dallarını keserek glukoz-1-fosfat üreten ve glikoliz yoluna enerji sağlayan bir enzimdir.1) Bu enzimin eksikliğinde, kaslar egzersiz sırasında glikojeni enerji kaynağı olarak kullanamaz.
Oftalmolojik olarak, RPE’nin kas tipi fosforilazı eksprese ettiği bilinmektedir ve bu enzimin işlev bozukluğunun dış retinada enerji tedarikinin azalmasına yol açarak retinal patern distrofisine neden olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, genel bir glikojen depo hastalığı olarak, kornea epiteli ve retinal vasküler perisitlerde glikojen birikimi oluşabileceği de bilinmektedir.
Prevalansın 1:100.000 ila 1:167.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir ve oldukça nadir bir hastalıktır.1) PYGM geninde 100’den fazla patojenik mutasyon tanımlanmış olup, genotip-fenotip korelasyonu üzerine çalışmalar devam etmektedir.2)
Ana subjektif semptom, egzersizle ilişkili kas semptomlarıdır. 1)
Oftalmolojik olarak, retinal patern distrofisi eşlik ettiğinde hafif görme azalması veya görme alanı anormalliği fark edilebilir.
Genel bulgular
Rabdomiyoliz, hastaların %50’sinden fazlasının en az bir kez yaşadığı ciddi bir komplikasyondur. 2) Rabdomiyoliz ile ilişkili laboratuvar anormallikleri aşağıda gösterilmiştir.
| Test maddesi | Anormal değer örneği | Klinik önemi |
|---|---|---|
| CK | Bazal 1000-2000 U/L, atak sırasında on binlerce U/L | Kas hasarı göstergesi |
| Cr | Yükseklik (ör. 7.71 mg/dL) 2) | Böbrek fonksiyon bozukluğu |
| AST/ALT ve LDH | Yükseklik (ör. LDH 2,145 U/L) 2) | Kas ve karaciğer hasarı |
Ağır vakalarda akut böbrek yetmezliği (CK 89,243 U/L, Cr 7.71 mg/dL, LDH 2,145 U/L) ve üremik ensefalopati bildirilmiştir. 2) Elektrolit anormallikleri (hipokalemi) ve hiperürisemi de görülür. 2)
İkinci rüzgar fenomeni bu hastalığın karakteristik bir bulgusudur. Egzersiz başlangıcından yaklaşık 10 dakika sonra semptomlar azalır ve egzersize devam etmek yeniden mümkün olur. 1) Ayrıntılar «Patofizyoloji» bölümünde açıklanmıştır.
Oftalmolojik bulgular
İkinci rüzgar fenomeni, egzersize başladıktan yaklaşık 6-10 dakika sonra, daha önce hissedilen kas ağrısı, kas spazmı ve yorgunluğun azalması ve kişinin egzersize devam edebilmesi durumudur.1) Bu fenomen, kas glikojeni yerine kan kaynaklı glikoz ve yağ asitlerinin enerji kaynağı olarak kullanılmasıyla ortaya çıkar. Ayrıntılı bilgi için «Patofizyoloji» bölümüne bakın.
McArdle hastalığı, PYGM genindeki patojenik mutasyonlar nedeniyle kas fosforilazının tamamen eksik olması sonucu ortaya çıkar.2) Otozomal resesif kalıtım gösterdiğinden, her iki allelde de mutasyon olan bireylerde hastalık gelişir.
Rabdomiyolizi tetikleyen başlıca faktörler şunlardır:1)
Oftalmolojik olarak, RPE kas tipi fosforilaz izoformunu eksprese ettiğinden, bu enzimin işlev bozukluğu dış retinanın enerji tedarikini azaltarak retina lezyonları için risk oluşturur.
Yoğun egzersiz en yaygın tetikleyicidir, ancak tüplü dalış, doğum, anoreksiya nervoza, astım krizi ve alkole bağlı nöbetler de tetikleyici olabilir.1) Statinler ve asetazolamid gibi ilaçlar da rabdomiyoliz riskini artırdığından, reçete edilirken doktora bildirilmelidir.
Tanı, klinik semptomlar, biyokimyasal testler, kas biyopsisi ve genetik testlerin kombinasyonu ile konur.
| Test | Ana Bulgular | Tanısal Önemi |
|---|---|---|
| Kas biyopsisi | Fosforilaz yokluğu | Kesin |
| Genetik test | PYGM mutasyonu | Kesin |
| CK·LDH | Bazal seviyede yükselme | Yardımcı |
Kas biyopsisi
Periyodik asit-Schiff (PAS) boyaması glikojen birikimini doğrular ve subsarkolemmal blebler karakteristik bulgular olarak görülür. 2) Fosforilaz histokimyasal boyaması enzim aktivitesinin kaybolduğunu gösterir.
Biyokimyasal test
Elektrofizyolojik İncelemeler
EMG (elektromiyografi) hafif miyopatik bulgular gösterebilir. 2)
Genetik Test
PYGM geninin dizi analizi ile patojenik varyantlar tanımlanır. Bilinen 100’den fazla mutasyonla karşılaştırma yapılabilir.
Göz muayeneleri
Fundus muayenesi ve FAF, retina patern distrofisinin değerlendirilmesinde kullanılır. Kesin tanı sonrası düzenli fundus muayeneleri önerilir.
Altın standart, kas biyopsisi ile fosforilaz kaybının doğrulanmasıdır. 2) Periferik iris ön yapışıklık boyamasında glikojen birikimi ve subfasyal vakuoller karakteristik bulgulardır. PYGM gen testi de kesin tanı için kullanılır. Biyokimyasal testlerde istirahat CK yüksekliği yardımcı tanı olarak faydalıdır ve rabdomiyoliz atakları sırasında böbrek fonksiyonu ve elektrolit değerlendirmesi gerekir. 1)2)
Kanıtlanmış bir küratif tedavi yoktur; tedavinin temelini semptom yönetimi ve komplikasyonların önlenmesi oluşturur.
Akut Dönem Tedavisi
Yoğun Sıvı Tedavisi: Rabdomiyoliz atağı sırasında hızlı sıvı replasmanı ile miyoglobinin nefrotoksisitesi azaltılır. 1)2)
Böbrek Fonksiyon İzlemi: CK, Cr, elektrolitler ve idrar çıkışı sürekli izlenir. 1)2)
Acil Hemodiyaliz: Akut böbrek yetmezliği şiddetlenirse acil diyaliz uygulanır. 2)
Uzun Dönem Yönetimi
Denetimli Egzersiz Programı: Uzman rehberliğinde aerobik kapasite kademeli olarak artırılır. 2)
Diyet yönetimi: Yüksek kompleks karbonhidratlı, düşük yağlı diyet önerilir. 2)
Egzersiz öncesi sükroz alımı: Egzersizden hemen önce şeker takviyesi semptomları hafifletmede etkilidir. 1)
Oftalmolojik yönetim
Düzenli fundus muayenesi: Retinal patern distrofisinin ilerlemesi düzenli olarak izlenir.
FAF testi: Kendiliğinden floresan paternindeki değişiklikler zaman içinde değerlendirilir.
Kesin tedavi yok: Retinal lezyonlar için şu anda spesifik bir tedavi mevcut değildir.
Akut dönem yönetimi
Rabdomiyoliz atağı sırasında en öncelikli tedavi, bol miktarda intravenöz sıvı verilmesidir.1)2) Sıvı hacmi, idrar çıkışı ve elektrolit dengesi sıkı bir şekilde izlenerek akut böbrek yetmezliğinin önlenmesine çalışılır. Şiddetli akut böbrek yetmezliğinde acil hemodiyaliz gerekebilir.2)
Uzun dönem yönetimi
Normalde kas glikojeni, kas fosforilazı tarafından glukoz-1-fosfata dönüştürülür ve glikoliz yoluyla ATP üretiminde kullanılır. 1) McArdle hastalığında bu yol tamamen bloke olduğu için egzersizin hemen başlangıcındaki anaerobik enerji arzı ciddi şekilde kısıtlanır. 2)
Kas enerji eksikliğinin sonucu olarak aşağıdaki moleküler mekanizmalar rabdomiyolize neden olur. 2)
Egzersizin başlamasından yaklaşık 6-10 dakika sonra, kan akışından gelen glukoz (karaciğer glikojeninden) ve serbest yağ asitleri (yağ dokusundan) kas için enerji kaynağı olarak mobilize edilir.1) Bu, kasın enerji durumunu iyileştirir ve semptomları hafifletir. Bu fenomen McArdle hastalığına özgüdür ve tanısal değere sahiptir.
Tüplü dalış sırasında, yüksek basınç ortamı, hipotermi ve egzersiz yükünün birleşik etkileri kas oksijen sunumunu azaltır ve rabdomiyoliz riskini daha da artırır.1)
McCann ve Park (2023), tüplü dalış sonrası rabdomiyoliz gelişen bir McArdle hastası vakası bildirdi.1) Dalış sırasındaki yüksek basınç ve hipotermi ortamının kaslara oksijen sunumunu daha da kısıtladığı ve tipik vakalara göre daha hafif egzersiz yükünde rabdomiyoliz tetiklendiği düşünülmektedir.
RPE, kas tipi fosforilaz (PYGM) izoformunu eksprese eder. PYGM eksikliği nedeniyle RPE’de glikojen yıkımı bozulduğunda, dış retinaya besin desteği azalır ve fotoreseptör dış segment döngüsü ile fototransdüksiyon döngüsü için gerekli enerji eksik kalır. Bu mekanizmanın retinal pattern distrofinin patofizyolojisi olduğu düşünülmektedir.
Gözün retina pigment epiteli (RPE), kaslarla aynı tipte fosforilaz (PYGM) eksprese eder. Bu nedenle, McArdle hastalığında RPE’de de glikojen yıkımı bozulur ve dış retinaya enerji desteği azalır. Sonuç olarak RPE atrofisi ve fotoreseptör dış segment kaybı meydana gelir ve bunun retinal pattern distrofiye yol açtığı düşünülmektedir.
McCann ve Park (2023), tüplü dalışa bağlı McArdle hastalığı rabdomiyoliz vakalarını detaylı bir şekilde analiz etmiş ve yüksek basınç, hipotermi ve yüksek oksijen ortamının kas enerji metabolizması üzerindeki etkilerini rapor etmiştir.1) Özellikle yüksek konsantrasyonlu oksijen (nitrox %36) ile dalışın kas yorgunluğunu azaltma potansiyelinden bahsedilmiş olup, özel ortamlarda aktivite kılavuzlarının oluşturulmasına yönelik araştırmalar devam etmektedir.
PYGM geninde şu anda 100’den fazla mutasyon tanımlanmıştır2) ve belirli mutasyonlar ile klinik fenotip (rabdomiyoliz sıklığı ve şiddeti, oftalmolojik komplikasyonların varlığı) arasındaki ilişkiyi aydınlatmaya yönelik araştırmalar devam etmektedir. Genotip-fenotip korelasyonu netleştiğinde, kişiselleştirilmiş tıpta uygulanması beklenmektedir.
RPE’deki kas tipi fosforilazın işlevinin aydınlatılması yoluyla, McArdle hastalığına bağlı retina dejenerasyonunun patolojisini daha da açıklığa kavuşturmak için araştırmalar devam etmektedir. Gelecekte retina lezyonlarına yönelik spesifik müdahale yöntemlerinin geliştirilmesi beklenmekle birlikte, şu anda araştırma aşamasındadır.
