Болезнь Мак-Ардля (McArdle disease), также называемая гликогенозом V типа (GSD5), представляет собой метаболическое заболевание мышц, вызванное полным дефицитом миофосфорилазы, что нарушает расщепление мышечного гликогена. Впервые описана Брайаном Мак-Ардлом в 1951 году.
Генетика и причины
Ген-причина : ген PYGM (11q13). Идентифицировано более 100 патогенных мутаций. 1)2)
Тип наследования : аутосомно-рецессивный. 1)
Ферментная недостаточность : Миофосфорилаза полностью отсутствует, что препятствует превращению мышечного гликогена в глюкозо-1-фосфат. 1)
Эпидемиология и возникновение
Распространенность : оценивается от 1:100 000 до 1:167 000. 1)
Возраст начала : часто возникает в подростковом или молодом взрослом возрасте. 1)
Офтальмологическая связь : ПЭС экспрессирует мышечную изоформу фосфорилазы, поэтому нарушение метаболизма гликогена может привести к паттерн-дистрофии сетчатки.
Основные симптомы
Снижение толерантности к нагрузке : проявляется как при аэробных, так и при анаэробных нагрузках. 1)
Рабдомиолиз : более 50% пациентов испытывают его хотя бы раз в жизни. 2)
Офтальмологические симптомы : паттерн-дистрофия сетчатки встречается редко, но может быть сопутствующей.
Мышечная фосфорилаза — это фермент, который расщепляет внешние ветви гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, обеспечивая энергией гликолиз. 1) При дефиците этого фермента мышцы не могут использовать гликоген в качестве источника энергии во время физической нагрузки.
С офтальмологической точки зрения известно, что пигментный эпителий сетчатки экспрессирует мышечную фосфорилазу, и считается, что нарушение функции этого фермента приводит к снижению энергоснабжения наружной сетчатки, вызывая патерн-дистрофию сетчатки. Кроме того, как общее заболевание накопления гликогена, оно может вызывать отложения гликогена в эпителии роговицы и перицитах сосудов сетчатки.
Распространенность оценивается от 1:100 000 до 1:167 000, что делает ее крайне редким заболеванием. 1) В гене PYGM идентифицировано более 100 патогенных мутаций, и продолжаются исследования корреляции генотип-фенотип. 2)
Основными субъективными симптомами являются мышечные симптомы, связанные с физической нагрузкой. 1)
С офтальмологической точки зрения, при сочетании с дистрофией сетчатки по типу узора может наблюдаться легкое снижение остроты зрения или нарушения поля зрения.
Общие проявления
Рабдомиолиз — это серьезное осложнение, которое возникает у более чем 50% пациентов хотя бы один раз. 2) Ниже приведены лабораторные отклонения, связанные с рабдомиолизом.
| Параметр теста | Пример аномального значения | Клиническое значение |
|---|---|---|
| КК | Исходный уровень 1000–2000 Ед/л, десятки тысяч Ед/л и более во время приступа | Показатель повреждения мышц |
| Cr | Повышен (напр., 7,71 мг/дл)2) | Нарушение функции почек |
| АСТ/АЛТ·ЛДГ | Повышены (напр., ЛДГ 2 145 Ед/л)2) | Поражение мышц и печени |
При тяжелых случаях сообщалось об острой почечной недостаточности (КК 89 243 Ед/л, креатинин 7,71 мг/дл, ЛДГ 2 145 Ед/л) и уремической энцефалопатии. 2) Также наблюдаются электролитные нарушения (гипокалиемия) и гиперурикемия. 2)
Феномен второго дыхания является характерным признаком этого заболевания. Примерно через 10 минут после начала физической нагрузки симптомы уменьшаются, и продолжение нагрузки снова становится возможным. 1) Подробности объясняются в разделе «Патофизиология».
Офтальмологические данные
Феномен «второго дыхания» — это явление, при котором примерно через 6–10 минут после начала физической нагрузки уменьшаются мышечная боль, судороги и утомление, ощущавшиеся до этого, и становится возможным продолжение нагрузки. 1) Этот феномен возникает, когда в качестве источника энергии мобилизуются глюкоза и жирные кислоты из кровотока вместо мышечного гликогена. Подробнее см. в разделе «Патофизиология».
Болезнь Мак-Ардля возникает из-за полного дефицита мышечной фосфорилазы, вызванного патогенными мутациями в гене PYGM. 2) Вследствие аутосомно-рецессивного наследования заболевание проявляется при наличии мутаций в обоих аллелях.
Основные факторы, провоцирующие рабдомиолиз, следующие: 1)
С офтальмологической точки зрения, поскольку RPE экспрессирует мышечную изоформу фосфорилазы, дисфункция этого фермента снижает энергоснабжение наружной сетчатки, что представляет риск поражения сетчатки.
Интенсивные физические нагрузки являются наиболее частым триггером, но также могут быть спусковым крючком подводное плавание, роды, нервная анорексия, приступы астмы и судороги, вызванные алкоголем. 1) Лекарственные препараты, такие как статины и ацетазоламид, также повышают риск рабдомиолиза, поэтому при назначении необходимо сообщить об этом врачу.
Диагноз ставится на основании сочетания клинических симптомов, биохимических анализов, биопсии мышц и генетических тестов.
| Исследование | Основные находки | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Биопсия мышц | Отсутствие фосфорилазы | Подтверждено |
| Генетическое тестирование | Мутация PYGM | Подтверждено |
| КФК-ЛДГ | Повышение относительно исходного уровня | Вспомогательный |
Биопсия мышц
Окрашивание по Шиффу (PAS) подтверждает накопление гликогена, а субсарколеммальные пузырьки (blebs) наблюдаются как характерный признак. 2) Гистохимическое окрашивание на фосфорилазу показывает потерю ферментативной активности.
Биохимические тесты
Электрофизиологические исследования
ЭМГ (электромиография) может выявить легкие миопатические изменения. 2)
Генетическое тестирование
Секвенирование гена PYGM позволяет выявить патогенные мутации. Возможно сравнение с более чем 100 известными мутациями.
Офтальмологическое обследование
Исследование глазного дна и ФАФ используются для оценки ретинальной паттерн-дистрофии. После подтверждения диагноза рекомендуется регулярное исследование глазного дна.
Золотым стандартом является подтверждение отсутствия фосфорилазы с помощью биопсии мышц. 2) Накопление гликогена и субсарколеммальные вакуоли при PAS-окрашивании являются характерными признаками. Генетическое тестирование PYGM также используется для окончательного диагноза. Биохимически повышение КФК в покое полезно в качестве вспомогательной диагностики, а при приступах рабдомиолиза необходима оценка функции почек и электролитов. 1)2)
Установленного радикального лечения нет; терапия сосредоточена на контроле симптомов и профилактике осложнений.
Лечение острой фазы
Массивная инфузионная терапия: При приступе рабдомиолиза быстрое введение жидкости снижает нефротоксичность миоглобина. 1)2)
Мониторинг функции почек: Непрерывный контроль КФК, креатинина, электролитов и диуреза. 1)2)
Экстренный гемодиализ: При тяжелой острой почечной недостаточности проводится экстренный диализ. 2)
Долгосрочное ведение
Программа контролируемых упражнений: Постепенное повышение аэробной выносливости под руководством специалиста. 2)
Диетическое управление : рекомендуется диета с высоким содержанием сложных углеводов и низким содержанием жиров. 2)
Прием сахарозы перед физической нагрузкой : прием сахара непосредственно перед физической нагрузкой считается эффективным для уменьшения симптомов. 1)
Офтальмологическое ведение
Регулярное исследование глазного дна : регулярный мониторинг прогрессирования ретинальной патерн-дистрофии.
Исследование FAF : оценка изменений паттерна аутофлуоресценции с течением времени.
Установленного лечения нет : специфическое лечение поражений сетчатки в настоящее время не установлено.
Лечение в острой фазе
При приступе рабдомиолиза приоритетным лечением является массивная внутривенная инфузия. 1)2) Необходим строгий контроль объема инфузии, диуреза и электролитного баланса для предотвращения острой почечной недостаточности. При тяжелой острой почечной недостаточности может потребоваться экстренный гемодиализ. 2)
Долгосрочное ведение
В норме мышечный гликоген превращается в глюкозо-1-фосфат под действием мышечной фосфорилазы и используется для производства АТФ через гликолиз. 1) При болезни МакАрдла этот путь полностью блокируется, что значительно ограничивает анаэробное энергообеспечение сразу после начала физической нагрузки. 2)
В результате дефицита мышечной энергии следующие молекулярные механизмы вызывают рабдомиолиз. 2)
Примерно через 6–10 минут после начала физической нагрузки глюкоза из кровотока (из гликогена печени) и свободные жирные кислоты (из жировой ткани) мобилизуются в качестве источников энергии для мышц. 1) Это улучшает энергетическое состояние мышц и уменьшает симптомы. Данный феномен специфичен для болезни МакАрдля и имеет диагностическую ценность.
При подводном плавании с аквалангом сочетанное воздействие гипербарической среды, гипотермии и физической нагрузки снижает доставку кислорода к мышцам, что еще больше повышает риск рабдомиолиза. 1)
McCann и Park (2023) сообщили о случае пациента с болезнью МакАрдля, у которого развился рабдомиолиз после подводного плавания с аквалангом. 1) Предполагается, что гипербарическая среда и гипотермия во время погружения дополнительно ограничили доставку кислорода к мышцам, что спровоцировало рабдомиолиз при меньшей физической нагрузке, чем в типичных случаях.
RPE экспрессирует изоформу мышечной фосфорилазы (PYGM). При дефиците PYGM нарушается расщепление гликогена в RPE, что снижает питание наружной сетчатки и приводит к недостатку энергии, необходимой для обновления наружных сегментов фоторецепторов и цикла фотопреобразования. Этот механизм считается патогенезом ретинальной паттерн-дистрофии.
Пигментный эпителий сетчатки (RPE) глаза экспрессирует тот же тип фосфорилазы (PYGM), что и мышцы. Поэтому при болезни Мак-Ардла расщепление гликогена нарушается и в RPE, что снижает энергоснабжение наружной сетчатки. В результате возникает атрофия RPE и потеря наружных сегментов фоторецепторов, что приводит к ретинальной паттерн-дистрофии.
McCann и Park (2023) подробно проанализировали случай рабдомиолиза при болезни МакАрдля, вызванного подводным плаванием с аквалангом, и сообщили о влиянии гипербарической, гипотермической и гипероксической среды на мышечный энергетический обмен. 1) В частности, упоминалась возможность того, что погружение с высокой концентрацией кислорода (нитрокс 36%) может снизить мышечную утомляемость, и ведутся исследования по разработке рекомендаций для деятельности в особых условиях.
В настоящее время идентифицировано более 100 мутаций гена PYGM, 2) и проводятся исследования для выяснения связи между конкретными мутациями и клиническим фенотипом (частота и тяжесть рабдомиолиза, наличие офтальмологических осложнений). Если соответствие между генотипом и фенотипом будет выяснено, ожидается применение в персонализированной медицине.
Продолжаются исследования по дальнейшему выяснению патогенеза дегенерации сетчатки, связанной с болезнью Мак-Ардла, путем изучения функции мышечной фосфорилазы в пигментном эпителии сетчатки. В будущем ожидается разработка специфических методов вмешательства при поражениях сетчатки, но на данный момент это остается на стадии исследований.
