الوراثة والسبب
الجين المسبب: جين PYGM (11q13). تم تحديد أكثر من 100 طفرة ممرضة. 1)2)
نمط الوراثة: وراثة جسمية متنحية. 1)
نقص الإنزيم: نقص كامل في فوسفوريلاز العضلات، مما يمنع تحويل الجليكوجين العضلي إلى جلوكوز-1-فوسفات. 1)
مرض ماكاردل (داء الجليكوجين من النوع V)
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو مرض ماكاردل؟
Section titled “1. ما هو مرض ماكاردل؟”مرض ماكاردل (McArdle disease) يُعرف أيضًا باسم داء تخزين الجليكوجين من النوع الخامس (GSD5)، وهو مرض عضلي استقلابي ناتج عن نقص كامل في الفسفوريلاز العضلي (myophosphorylase) مما يعوق تحلل الجليكوجين العضلي. تم الإبلاغ عنه لأول مرة من قبل بريان ماكاردل في عام 1951.
الوبائيات والظهور
الانتشار: يُقدر بـ 1:100,000 إلى 1:167,000. 1)
عمر البداية: غالبًا ما يبدأ في سن المراهقة إلى مرحلة البلوغ المبكر. 1)
الارتباطات العينية: نظرًا لأن الظهارة الصباغية للشبكية تعبر عن إسوفورم فسفوريلاز العضلات، فقد يحدث ضمور شبكي نمطي بسبب اضطراب استقلاب الجليكوجين.
الأعراض الرئيسية
انخفاض تحمل التمارين: يظهر في كل من التمارين الهوائية واللاهوائية. 1)
انحلال الربيدات: يعاني أكثر من 50% من المرضى من نوبة واحدة على الأقل خلال حياتهم. 2)
الأعراض العينية: ضمور الشبكية النمطي نادر ولكنه قد يحدث.
فوسفوريلاز العضل هو إنزيم يقطع الفروع الخارجية للجليكوجين لإنتاج الجلوكوز-1-فوسفات، مما يوفر الطاقة لمسار تحلل السكر. 1) عندما يكون هذا الإنزيم ناقصًا، لا تستطيع العضلات استخدام الجليكوجين كمصدر للطاقة أثناء التمرين.
من الناحية العينية، من المعروف أن الظهارة الصباغية للشبكية تعبر عن فوسفوريلاز العضلات، ويُعتقد أن خلل هذا الإنزيم يؤدي إلى انخفاض إمداد الطاقة للشبكية الخارجية، مما يسبب ضمور الشبكية النمطي. ومن المعروف أيضًا أنه بشكل عام في أمراض تخزين الجليكوجين، يمكن أن يحدث ترسب الجليكوجين في ظهارة القرنية والخلايا الحوطية للشعيرات الدموية الشبكية.
Q
ما مدى ندرة مرض مكاردل؟
A
يقدر معدل الانتشار بـ 1:100,000 إلى 1:167,000، وهو مرض نادر جدًا. 1) تم تحديد أكثر من 100 طفرة ممرضة في جين PYGM، وتستمر الأبحاث حول العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري. 2)
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
P P Rath; S Jenkins; M Michaelides; A Smith; M G Sweeney; M B Davis; F W Fitzke; A C Bird. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. Br J Ophthalmol. 2008 May 22; 92(5):623-629. Figure 4. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.
(أ، ب) صور قاع العين للمريض 10 تظهر مظهرًا حبيبيًا للظهارة الصباغية الشبكية. الرواسب الصفراء-البيضاء على مستوى الظهارة الصباغية الشبكية موجهة بشكل دائري وتمتد قليلاً خارج الأقواس الوعائية. الرواسب أكثر وضوحًا قليلاً في العين اليسرى. في العين اليمنى، توجد بقعة دائرية صغيرة من الضمور حول النقرة في الجزء العلوي. (ج، د) صور التألق الذاتي لقاع العين للمريض 10، بعد عامين من صور قاع العين. الرواسب الصفراء الباهتة مرتبطة بزيادة التألق الذاتي الموجه بشكل دائري حول البقعة والعصب البصري. هناك انخفاض في التألق الذاتي في مناطق الضمور وخلل منتشر في التألق الذاتي داخل البقعة وحول العصب البصري، وهو أكبر من المتوقع بناءً على صور قاع العين. تم الحصول على موافقة المريض للنشر.
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”الأعراض الذاتية الرئيسية هي أعراض عضلية مرتبطة بالحركة.1)
- انخفاض تحمل التمارين: يظهر في كل من التمارين الهوائية واللاهوائية. التعب بسهولة حتى مع الأنشطة اليومية.
- ألم العضلات وتشنج العضلات: يحدث أثناء التمرين أو بعده. يصبح ملحوظًا مع العمل الشاق أو التمارين المكثفة.
- الإرهاق: قد يستمر كشعور مزمن بالتعب.
- البول الداكن (بيلة الميوغلوبين): عند حدوث انحلال الربيدات، يُفرز الميوغلوبين من العضلات في البول مسببًا بولًا داكنًا. 1)2) وهو علامة تحذيرية للفشل الكلوي الحاد.
من الناحية العينية، قد يشعر المريض بانخفاض طفيف في حدة البصر أو تشوهات في المجال البصري في حالة حدوث ضمور الشبكية النمطي.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”العلامات العامة
انحلال الربيدات هو أحد المضاعفات الخطيرة التي يعاني منها أكثر من 50% من المرضى مرة واحدة على الأقل. 2) فيما يلي التشوهات المخبرية المرتبطة بانحلال الربيدات.
| الفحص | مثال على القيمة غير الطبيعية | الأهمية السريرية |
|---|---|---|
| CK | خط الأساس 1,000-2,000 وحدة/لتر، وأكثر من عشرات الآلاف من الوحدات/لتر أثناء النوبة | مؤشر تلف العضلات |
| Cr | مرتفع (مثال: 7.71 ملغ/ديسيلتر) 2) | ضعف وظائف الكلى |
| AST/ALT وLDH | مرتفع (مثال: LDH 2,145 وحدة/لتر) 2) | تلف العضلات والكبد |
في الحالات الشديدة، تم الإبلاغ عن الفشل الكلوي الحاد (CK 89,243 U/L، Cr 7.71 mg/dL، LDH 2,145 U/L) واعتلال الدماغ اليوريمي. 2) كما لوحظت اضطرابات الكهارل (نقص بوتاسيوم الدم) وفرط حمض يوريك الدم. 2)
ظاهرة الريح الثانية هي علامة مميزة لهذا المرض. بعد حوالي 10 دقائق من بدء التمرين، تخف الأعراض ويصبح من الممكن مواصلة التمرين. 1) يتم شرح التفاصيل في قسم “الفيزيولوجيا المرضية”.
النتائج العينية
- ضمور الشبكية النمطي: يُلاحظ في قاع العين كآفات شبكية صفراء. التغيرات في مستوى الظهارة الصباغية للشبكية هي السائدة.
- التألق الذاتي لقاع العين (FAF): قد يُظهر نمط تألق ذاتي شبكي مرتفع.
- ضمور الظهارة الصباغية للشبكية واختفاء القطع الخارجية للمستقبلات الضوئية: يُلاحظ في الحالات المتقدمة.
Q
ما هي ظاهرة الريح الثانية؟
A
ظاهرة الريح الثانية هي ظاهرة تحدث بعد حوالي 6-10 دقائق من بدء التمرين، حيث يخف الألم العضلي والتشنج العضلي والإرهاق الذي كان يشعر به الشخص، ويصبح قادرًا على مواصلة التمرين مرة أخرى.1) تحدث هذه الظاهرة بسبب تحول مصدر الطاقة من الجليكوجين العضلي إلى الجلوكوز والأحماض الدهنية القادمة من مجرى الدم. راجع قسم “الفيزيولوجيا المرضية” للحصول على التفاصيل.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”يحدث مرض ماكاردل بسبب طفرات ممرضة في جين PYGM تؤدي إلى نقص كامل في فسفوريلاز العضلات.2) نظرًا لأنه وراثي جسمي متنحي، فإنه يظهر عندما يكون لدى الشخص طفرات في كلا الأليلين.
العوامل الرئيسية التي تحفز انحلال الربيدات هي كما يلي:1)
- التمارين الهوائية واللاهوائية الشديدة: المحفز الأكثر شيوعًا
- الغوص : مزيج من البيئة عالية الضغط وانخفاض حرارة الجسم والإجهاد البدني يمكن أن يكون محفزًا 1)
- الولادة : زيادة الطلب على الطاقة العضلية بسبب انقباضات الرحم
- فقدان الشهية العصبي : زيادة ضعف العضلات بسبب سوء التغذية
- نوبة الربو : إجهاد العضلات المساعدة للتنفس
- التشنج الناتج عن الكحول : تقلص عضلي توتري
- الأدوية : الستاتينات، الأسيتازولاميد، وغيرها
من الناحية العينية، نظرًا لأن الظهارة الصباغية الشبكية (RPE) تعبر عن إيزوفورم فسفوريلاز العضلات، فإن ضعف وظيفة هذا الإنزيم يقلل من إمداد الطاقة للشبكية الخارجية، مما يشكل خطرًا للإصابة بأمراض الشبكية.
Q
ما هي الأنشطة التي تسبب انحلال الربيدات؟
A
التمرين الشاق هو السبب الأكثر شيوعًا، ولكن الغوص، والولادة، وفقدان الشهية العصبي، ونوبات الربو، والتشنجات الناجمة عن الكحول يمكن أن تكون أيضًا أسبابًا. 1) الأدوية مثل الستاتينات والأسيتازولاميد تزيد أيضًا من خطر انحلال الربيدات، لذا يجب إبلاغ الطبيب عند وصفها.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يتم التشخيص من خلال مجموعة من الأعراض السريرية والفحوصات الكيميائية الحيوية وخزعة العضلات والفحص الجيني.
| الفحص | النتائج الرئيسية | الأهمية التشخيصية |
|---|---|---|
| خزعة العضلات | غياب الفوسفوريلاز | تأكيدية |
| الاختبار الجيني | طفرة PYGM | تأكيدية |
| CK·LDH | ارتفاع خط الأساس | مساعد |
خزعة العضلات
يتم تأكيد تراكم الجليكوجين عن طريق صبغة حمض البيريوديك-شيف (PAS) في التصاقات القزحية الأمامية المحيطية، وتعتبر الفجوات تحت الساركوليمية (subsarcolemmal blebs) من النتائج المميزة. 2) يُظهر التلوين الكيميائي النسيجي للفوسفوريلاز فقدان النشاط الإنزيمي.
الاختبارات الكيميائية الحيوية
- يُظهر CK و LDH و الترانساميناز (AST/ALT) ارتفاعًا في خط الأساس حتى في حالة الراحة. 1)2)
- أثناء نوبة انحلال الربيدات، يتم تقييم مؤشرات الفشل الكلوي الحاد (ارتفاع الكرياتينين، فرط حمض يوريك الدم) واضطرابات الكهارل (نقص بوتاسيوم الدم). 2)
الفحوصات الفيزيولوجية الكهربائية
قد يُظهر تخطيط كهربية العضلات (EMG) علامات خفيفة لاعتلال عضلي. 2)
الفحص الجيني
يحدد تحليل تسلسل جين PYGM الطفرات المسببة للمرض. يمكن مقارنتها بأكثر من 100 طفرة معروفة.
الفحوصات العينية
يُستخدم فحص قاع العين والتصوير الذاتي للتألق (FAF) لتقييم ضمور الشبكية النمطي. بعد التأكد من التشخيص، يُوصى بإجراء فحوصات دورية لقاع العين.
Q
كيف يتم تشخيص مرض ماكاردل؟
A
الفحص النسيجي للعضلة لإثبات غياب الفوسفوريلاز هو المعيار الذهبي. 2) يُعد تراكم الجليكوجين في الصبغة المحيطة بالقزحية الأمامية والفراغات تحت اللفافة من النتائج المميزة. يُستخدم أيضًا اختبار جين PYGM للتشخيص النهائي. في الفحوصات الكيميائية الحيوية، يُعد ارتفاع الكرياتين كيناز (CK) في حالة الراحة مفيدًا كتشخيص مساعد، وفي نوبات انحلال الربيدات، يلزم تقييم وظائف الكلى والكهارل. 1)2)
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد علاج جذري مثبت، ويركز العلاج على إدارة الأعراض والوقاية من المضاعفات.
علاج المرحلة الحادة
الإرواء بكميات كبيرة: أثناء نوبة انحلال الربيدات، يتم تقليل السمية الكلوية للميوجلوبين عن طريق الإرواء السريع. 1)2)
مراقبة وظائف الكلى: المراقبة المستمرة لـ CK والكرياتينين والكهارل وحجم البول. 1)2)
غسيل الكلى الطارئ: في حالة الفشل الكلوي الحاد الشديد، يتم إجراء غسيل الكلى الطارئ. 2)
الإدارة طويلة الأمد
برنامج التمارين تحت الإشراف: تحسين القدرة الهوائية تدريجيًا تحت إشراف متخصص. 2)
إدارة النظام الغذائي: يُوصى باتباع نظام غذائي غني بالكربوهيدرات المعقدة وقليل الدهون. 2)
تناول السكروز قبل التمرين: يُعتبر تناول السكر قبل التمرين مباشرة فعالاً في تخفيف الأعراض. 1)
الإدارة العينية
فحص قاع العين الدوري: مراقبة تقدم ضمور الشبكية النمطي بانتظام.
فحص التألق الذاتي: تقييم التغيرات في نمط التألق الذاتي بمرور الوقت.
لا يوجد علاج محدد: لا يوجد علاج محدد لآفات الشبكية حتى الآن.
التعامل في المرحلة الحادة
أثناء نوبة انحلال الربيدات، يكون العلاج الأولوي هو السوائل الوريدية بكميات كبيرة.1)2) يجب مراقبة كمية السوائل وحجم البول وتوازن الكهارل بدقة لمنع الفشل الكلوي الحاد. في حالات الفشل الكلوي الحاد الشديد، قد يكون غسيل الكلى الطارئ ضروريًا.2)
الإدارة طويلة المدى
- برنامج التمارين تحت الإشراف: تحسين تحمل التمارين تدريجياً. يتم تنفيذه تحت إشراف متخصص. 2)
- إدارة النظام الغذائي: يُوصى باتباع نظام غذائي غني بالكربوهيدرات المعقدة ومنخفض الدهون. 2)
- تناول السكروز قبل التمرين: يمكن أن يساعد تناول السكر (السكروز) قبل التمرين مباشرة في تخفيف الأعراض. 1)
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”اضطراب استقلاب الطاقة في العضلات
Section titled “اضطراب استقلاب الطاقة في العضلات”في الحالة الطبيعية، يتم تحويل الجليكوجين العضلي إلى جلوكوز-1-فوسفات بواسطة الفسفوريلاز العضلي، ثم يُستخدم في إنتاج ATP عبر تحلل السكر. 1) في مرض ماكاردل، يتم حظر هذا المسار تمامًا، مما يحد بشدة من إمداد الطاقة اللاهوائية مباشرة بعد بدء التمرين. 2)
نتيجة لنقص الطاقة العضلي، تؤدي الآليات الجزيئية التالية إلى انحلال الربيدات. 2)
- انخفاض نشاط مضخة Na/K: ضعف الحفاظ على جهد الغشاء
- ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا Ca²⁺: تقلص مفرط للخلايا العضلية وتلف غشاء الخلية
- زيادة الإجهاد التأكسدي: زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية
- نتيجة لذلك، ينهار غشاء الخلية العضلية، وتتسرب الميوغلوبين والكرياتين كيناز واللاكتات ديهيدروجيناز إلى الدم.
آلية ظاهرة الريح الثانية
Section titled “آلية ظاهرة الريح الثانية”بعد حوالي 6 إلى 10 دقائق من بدء التمرين، يتم تعبئة الجلوكوز المشتق من تدفق الدم (من الجليكوجين الكبدي) والأحماض الدهنية الحرة (من الأنسجة الدهنية) كمصادر طاقة للعضلات. 1) يؤدي ذلك إلى تحسين حالة الطاقة في العضلات وتخفيف الأعراض. هذه الظاهرة خاصة بمرض ماكاردل ولها قيمة تشخيصية.
المخاطر الخاصة في الغوص باستخدام السكوبا
Section titled “المخاطر الخاصة في الغوص باستخدام السكوبا”أثناء الغوص باستخدام جهاز التنفس تحت الماء (سكوبا)، يؤدي التأثير المشترك للضغط العالي وانخفاض حرارة الجسم والإجهاد البدني إلى تقليل إمداد العضلات بالأكسجين، مما يزيد من خطر انحلال الربيدات.1)
أبلغ ماكان وبارك (2023) عن حالة مريض مصاب بداء ماكاردل أصيب بانحلال الربيدات بعد الغوص باستخدام جهاز التنفس تحت الماء. 1) يُعتقد أن بيئة الضغط العالي وانخفاض الحرارة أثناء الغوص تحد من إمداد الأكسجين للعضلات بشكل أكبر، مما يؤدي إلى تحفيز انحلال الربيدات بمجهود بدني أقل من الحالات النموذجية.
الفيزيولوجيا المرضية العينية
Section titled “الفيزيولوجيا المرضية العينية”تعبر الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية (RPE) عن إيزوفورم الفوسفوريلاز العضلي (PYGM). يؤدي نقص PYGM إلى ضعف تحلل الجليكوجين في RPE، مما يقلل من إمداد المغذيات للشبكية الخارجية، ويسبب نقص الطاقة اللازمة لدوران الأجزاء الخارجية للمستقبلات الضوئية ودورة التحويل الضوئي. تُعتبر هذه الآلية أساس مرض الحثل الشبكي النمطي.
Q
لماذا تحدث أيضًا تشوهات في العين (الشبكية)؟
A
تعبر الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية (RPE) عن نفس نوع الفوسفوريلاز (PYGM) الموجود في العضلات. لذلك، في مرض ماكاردل، يحدث ضعف في تحلل الجليكوجين في RPE أيضًا، مما يقلل من إمداد الطاقة للشبكية الخارجية. يؤدي ذلك إلى ضمور RPE وفقدان الأجزاء الخارجية للمستقبلات الضوئية، مما يسبب الحثل الشبكي النمطي.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”توضيح آلية انحلال الربيدات في البيئات الخاصة
Section titled “توضيح آلية انحلال الربيدات في البيئات الخاصة”قام McCann وPark (2023) بتحليل حالة انحلال الربيدات في مرض ماكاردل الناتج عن الغوص باستخدام جهاز التنفس تحت الماء بالتفصيل، وأبلغا عن تأثير البيئة عالية الضغط وانخفاض حرارة الجسم وارتفاع الأكسجين على استقلاب الطاقة العضلية. 1) تمت الإشارة بشكل خاص إلى إمكانية تقليل الغوص بالأكسجين عالي التركيز (nitrox 36%) من إجهاد العضلات، ويجري البحث نحو وضع إرشادات للنشاط في البيئات الخاصة.
توضيح النمط الجيني والنمط الظاهري
Section titled “توضيح النمط الجيني والنمط الظاهري”تم تحديد أكثر من 100 طفرة في جين PYGM حتى الآن، 2) ويجري البحث لتوضيح العلاقة بين طفرات معينة والنمط الظاهري السريري (تكرار وشدة انحلال الربيدات، وجود مضاعفات عينية). إذا أصبحت العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري واضحة، فمن المتوقع تطبيقها في الطب الشخصي.
البحث المرتبط بضمور الشبكية النمطي
Section titled “البحث المرتبط بضمور الشبكية النمطي”من خلال توضيح وظيفة الفسفوريلاز العضلي في الظهارة الصباغية للشبكية (RPE)، تستمر الأبحاث في كشف التسبب في تنكس الشبكية المرتبط بمرض ماكاردل. من المتوقع تطوير تدخلات محددة لآفات الشبكية في المستقبل، لكنها لا تزال في مرحلة البحث حاليًا.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- McCann UG 3rd, Park T. Rhabdomyolysis in McArdle disease caused by scuba diving. BMJ case reports. 2023;16(10). doi:10.1136/bcr-2023-255192. PMID:37852664; PMCID:PMC10603480.
- Hamadeh M, Nasrallah K, Ajami Z, Zeaiter R, Abbas L, Hamadeh S, et al. Clinical Presentation and Management of Severe Acute Renal Failure in McArdle Disease. Clinical medicine & research. 2021;19(2):90-93. doi:10.3121/cmr.2021.1641. PMID:33985978; PMCID:PMC8231694.
- Migocka-Patrzałek M, Elias M. Muscle Glycogen Phosphorylase and Its Functional Partners in Health and Disease. Cells. 2021;10(4). PMID: 33924466.