A doença de McArdle, também chamada de glicogenose tipo V (GSD5), é uma doença muscular metabólica causada pela deficiência completa de miofosforilase (myophosphorylase), que prejudica a degradação do glicogênio muscular. Foi relatada pela primeira vez por Brian McArdle em 1951.
Genética e Causa
Gene causador: Gene PYGM (11q13). Mais de 100 variantes patogênicas foram identificadas. 1)2)
Padrão de herança: Herança autossômica recessiva. 1)
Deficiência enzimática: Deficiência completa da fosforilase muscular, impedindo a conversão do glicogênio muscular em glicose-1-fosfato. 1)
Epidemiologia e Início
Prevalência: Estimada entre 1:100.000 e 1:167.000. 1)
Idade de início: Geralmente surge na adolescência até o início da idade adulta. 1)
Relações oftalmológicas: Como o EPR expressa a isoforma muscular da fosforilase, distúrbios do metabolismo do glicogênio podem causar distrofia retiniana em padrão.
Sintomas Principais
Baixa tolerância ao exercício: Aparece tanto em exercícios aeróbicos quanto anaeróbicos. 1)
Rabdomiólise: Mais de 50% dos pacientes apresentam pelo menos um episódio na vida. 2)
Sintomas oftalmológicos: Distrofia retiniana em padrão é rara, mas pode ocorrer.
A fosforilase muscular é uma enzima que cliva as ramificações externas do glicogênio para produzir glicose-1-fosfato, fornecendo energia para a via glicolítica. 1) Quando essa enzima está deficiente, os músculos não conseguem usar o glicogênio como fonte de energia durante o exercício.
Oftalmologicamente, sabe-se que o EPR expressa fosforilase do tipo muscular, e a disfunção dessa enzima é considerada como causadora de redução no suprimento energético da retina externa, levando à distrofia retiniana em padrão. Sabe-se também que, em geral, nas doenças de armazenamento de glicogênio, pode ocorrer deposição de glicogênio no epitélio corneano e nos pericitos dos vasos retinianos.
A prevalência é estimada em 1:100.000 a 1:167.000, sendo uma doença extremamente rara. 1) Mais de 100 mutações patogênicas foram identificadas no gene PYGM, e estudos sobre a correlação genótipo-fenótipo estão em andamento. 2)
Os principais sintomas subjetivos são sintomas musculares relacionados ao movimento.1)
Oftalmologicamente, quando há distrofia padrão da retina, o paciente pode perceber leve diminuição da acuidade visual ou anormalidades no campo visual.
Achados Sistêmicos
A rabdomiólise é uma complicação grave que mais de 50% dos pacientes experimentam pelo menos uma vez. 2) As anormalidades laboratoriais associadas à rabdomiólise são mostradas abaixo.
| Exame | Exemplo de valor anormal | Significado clínico |
|---|---|---|
| CK | Basal 1.000–2.000 U/L, dezenas de milhares de U/L ou mais durante a crise | Indicador de lesão muscular |
| Cr | Elevado (ex: 7,71 mg/dL) 2) | Disfunção renal |
| AST/ALT e LDH | Elevado (ex: LDH 2.145 U/L) 2) | Lesão muscular e hepática |
Em casos graves, foram relatados insuficiência renal aguda (CK 89.243 U/L, Cr 7,71 mg/dL, LDH 2.145 U/L) e encefalopatia urêmica. 2) Anormalidades eletrolíticas (hipocalemia) e hiperuricemia também são observadas. 2)
Fenmeno do segundo vento é um achado característico desta doença. Cerca de 10 minutos após o início do exercício, os sintomas diminuem e o exercício pode ser retomado. 1) Os detalhes são explicados na seção “Fisiopatologia”.
Achados oftalmológicos
O fenômeno da segunda respiração é um fenômeno que ocorre cerca de 6 a 10 minutos após o início do exercício, no qual a dor muscular, cãibra muscular e fadiga sentidas anteriormente diminuem, permitindo que a pessoa continue o exercício novamente.1) Esse fenômeno ocorre porque a fonte de energia muda do glicogênio muscular para glicose e ácidos graxos derivados da corrente sanguínea. Consulte a seção “Fisiopatologia” para obter detalhes.
A doença de McArdle é causada por mutações patogênicas no gene PYGM que resultam em deficiência completa da fosforilase muscular.2) Por ser autossômica recessiva, a doença se manifesta quando a pessoa tem mutações em ambos os alelos.
Os principais fatores que desencadeiam a rabdomiólise são os seguintes:1)
Oftalmologicamente, como o EPR expressa a isoforma da fosforilase muscular, a disfunção dessa enzima reduz o suprimento de energia para a retina externa, constituindo um fator de risco para lesões retinianas.
O exercício intenso é o gatilho mais comum, mas mergulho autônomo, parto, anorexia nervosa, crises de asma e convulsões induzidas por álcool também podem ser gatilhos. 1) Medicamentos como estatinas e acetazolamida também aumentam o risco de rabdomiólise, portanto, é necessário informar o médico ao prescrevê-los.
O diagnóstico é feito por meio de uma combinação de sintomas clínicos, exames bioquímicos, biópsia muscular e exame genético.
| Exame | Principais Achados | Significado Diagnóstico |
|---|---|---|
| Biópsia muscular | Ausência de fosforilase | Definitivo |
| Teste genético | Mutação PYGM | Definitivo |
| CK·LDH | Elevação basal | Auxiliar |
Biópsia muscular
O acúmulo de glicogênio é confirmado pela coloração de ácido periódico-Schiff (PAS) nas sinéquias anteriores periféricas da íris, e as bolhas subsarcolemais (subsarcolemmal blebs) são achados característicos. 2) A coloração histoquímica da fosforilase mostra perda da atividade enzimática.
Exames bioquímicos
Exames Eletrofisiológicos
A eletromiografia (EMG) pode mostrar achados miopáticos leves. 2)
Teste Genético
O sequenciamento do gene PYGM identifica mutações patogênicas. Pode ser comparado com mais de 100 mutações conhecidas.
Exames oftalmológicos
O exame de fundo de olho e a FAF são utilizados para avaliar a distrofia padrão da retina. Após o diagnóstico confirmado, recomenda-se exame de fundo de olho regular.
A biópsia muscular para confirmar a ausência de fosforilase é o padrão-ouro. 2) O acúmulo de glicogênio na coloração de aderência iriana anterior e vacúolos subfasciais são achados característicos. O teste genético PYGM também é usado para diagnóstico definitivo. Nos exames bioquímicos, o aumento da CK em repouso é útil como diagnóstico auxiliar, e durante crises de rabdomiólise, é necessária avaliação da função renal e eletrólitos. 1)2)
Não há terapia curativa estabelecida, e o tratamento foca no controle dos sintomas e prevenção de complicações.
Tratamento da Fase Aguda
Hidratação maciça: Durante um episódio de rabdomiólise, a hidratação rápida reduz a nefrotoxicidade da mioglobina. 1)2)
Monitorização da função renal: Monitorar continuamente CK, creatinina, eletrólitos e débito urinário. 1)2)
Hemodiálise de emergência: Se a insuficiência renal aguda se agravar, realizar diálise de emergência. 2)
Manejo de Longo Prazo
Programa de exercícios supervisionados: Melhorar gradualmente a capacidade aeróbica sob orientação de um especialista. 2)
Manejo Dietético: Recomenda-se dieta rica em carboidratos complexos e baixa em gordura. 2)
Ingestão de Sacarose Antes do Exercício: A suplementação de açúcar imediatamente antes do exercício é considerada eficaz para reduzir os sintomas. 1)
Manejo Oftalmológico
Exame de Fundo de Olho Regular: Monitorar a progressão da distrofia retiniana padrão periodicamente.
Exame de FAF: Avaliar as mudanças no padrão de autofluorescência ao longo do tempo.
Sem Tratamento Estabelecido: Não há tratamento específico estabelecido para as lesões retinianas atualmente.
Manejo da fase aguda
Durante uma crise de rabdomiólise, a prioridade do tratamento é a administração de grandes volumes de fluidos intravenosos.1)2) O volume de fluidos, o débito urinário e o equilíbrio eletrolítico devem ser rigorosamente monitorados para prevenir a insuficiência renal aguda. Em casos graves de insuficiência renal aguda, pode ser necessária hemodiálise de emergência.2)
Manejo de longo prazo
Normalmente, o glicogênio muscular é convertido em glicose-1-fosfato pela fosforilase muscular e, em seguida, utilizado para produção de ATP via glicólise. 1) Na doença de McArdle, essa via é completamente bloqueada, limitando severamente o fornecimento de energia anaeróbica imediatamente após o início do exercício. 2)
Como resultado da deficiência energética muscular, os seguintes mecanismos moleculares causam rabdomiólise. 2)
Cerca de 6 a 10 minutos após o início do exercício, a glicose derivada do fluxo sanguíneo (do glicogênio hepático) e os ácidos graxos livres (do tecido adiposo) são mobilizados como fontes de energia muscular. 1) Isso melhora o estado energético dos músculos e alivia os sintomas. Esse fenômeno é específico da doença de McArdle e tem valor diagnóstico.
Durante o mergulho autônomo, o efeito combinado de alta pressão, hipotermia e carga de exercício reduz o fornecimento de oxigênio muscular, aumentando ainda mais o risco de rabdomiólise.1)
McCann e Park (2023) relataram o caso de um paciente com doença de McArdle que desenvolveu rabdomiólise após mergulho autônomo. 1) O ambiente de alta pressão e hipotermia durante o mergulho restringe ainda mais o fornecimento de oxigênio aos músculos, induzindo rabdomiólise com carga de exercício mais leve do que em casos típicos.
O EPR expressa a isoforma da fosforilase muscular (PYGM). A deficiência de PYGM prejudica a degradação do glicogênio no EPR, reduzindo o suprimento de nutrientes para a retina externa, causando falta de energia necessária para a renovação dos segmentos externos dos fotorreceptores e o ciclo de fototransdução. Esse mecanismo é considerado a base da distrofia retiniana em padrão.
O epitélio pigmentar da retina (EPR) expressa o mesmo tipo de fosforilase (PYGM) que o músculo. Portanto, na doença de McArdle, a degradação do glicogênio no EPR também é prejudicada, reduzindo o suprimento de energia para a retina externa. Como resultado, ocorre atrofia do EPR e perda dos segmentos externos dos fotorreceptores, levando à distrofia retiniana em padrão.
McCann e Park (2023) analisaram detalhadamente um caso de rabdomiólise na doença de McArdle causada por mergulho autônomo e relataram o efeito do ambiente de alta pressão, hipotermia e alto oxigênio no metabolismo energético muscular. 1) Foi mencionada especificamente a possibilidade de mergulho com oxigênio de alta concentração (nitrox 36%) reduzir a fadiga muscular, e pesquisas estão em andamento para estabelecer diretrizes de atividade em ambientes especiais.
Mais de 100 mutações no PYGM foram identificadas até o momento, 2) e pesquisas estão em andamento para esclarecer a relação entre mutações específicas e o fenótipo clínico (frequência e gravidade da rabdomiólise, presença de complicações oftalmológicas). Se a correlação genótipo-fenótipo se tornar clara, espera-se sua aplicação na medicina personalizada.
Através da elucidação da função da fosforilase muscular no EPR, a pesquisa continua para entender melhor a patogênese da degeneração retiniana associada à doença de McArdle. O desenvolvimento de intervenções específicas para lesões retinianas é esperado no futuro, mas atualmente ainda está em fase de pesquisa.
