Die McArdle-Krankheit (McArdle disease), auch als Glykogenspeicherkrankheit Typ V (GSD5) bezeichnet, ist eine metabolische Muskelerkrankung, die durch einen vollständigen Mangel an Myophosphorylase zu einer gestörten Glykogenspaltung im Muskel führt. Sie wurde erstmals 1951 von Brian McArdle beschrieben.
Genetik und Ursachen
Ursachengen : PYGM-Gen (11q13). Über 100 pathogene Mutationen wurden identifiziert. 1)2)
Erbgang : autosomal-rezessiv. 1)
Enzymmangel : Myophosphorylase fehlt vollständig, sodass Muskelglykogen nicht in Glucose-1-phosphat umgewandelt werden kann. 1)
Epidemiologie und Auftreten
Prävalenz : geschätzt auf 1:100.000 bis 1:167.000. 1)
Erkrankungsalter : Tritt häufig in der Pubertät bis zum jungen Erwachsenenalter auf. 1)
Augenärztlicher Zusammenhang : Das RPE exprimiert die muskuläre Phosphorylase-Isoform, daher kann eine Glykogenstoffwechselstörung zu einer Netzhaut-Patterndystrophie führen.
Hauptsymptome
Verminderte Belastungstoleranz : Tritt sowohl bei aerober als auch anaerober Belastung auf. 1)
Rhabdomyolyse : Mehr als 50 % der Patienten erleben dies mindestens einmal im Leben. 2)
Augensymptome : Eine Netzhaut-Patterndystrophie ist selten, kann aber auftreten.
Die Muskelphosphorylase ist ein Enzym, das die äußeren Zweige des Glykogens spaltet, um Glucose-1-phosphat zu produzieren und so die Glykolyse mit Energie zu versorgen. 1) Bei einem Mangel dieses Enzyms können die Muskeln während des Trainings Glykogen nicht als Energiequelle nutzen.
Augenärztlich ist bekannt, dass das RPE die muskeltypische Phosphorylase exprimiert, und man nimmt an, dass eine Funktionsstörung dieses Enzyms zu einer verminderten Energieversorgung der äußeren Netzhaut führt und eine Netzhaut-Patterndystrophie verursacht. Zudem kann es als allgemeine Glykogenspeicherkrankheit zu Glykogenablagerungen im Hornhautepithel und in den retinalen Gefäßperizyten kommen.
Die Prävalenz wird auf 1:100.000 bis 1:167.000 geschätzt, was sie zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht. 1) Im PYGM-Gen wurden über 100 pathogene Mutationen identifiziert, und die Forschung zum Genotyp-Phänotyp-Korrelat wird fortgesetzt. 2)
Die wichtigsten subjektiven Symptome sind belastungsabhängige Muskelsymptome. 1)
Augenärztlich kann bei Vorliegen einer retinalen Musterdystrophie eine leichte Sehverschlechterung oder Gesichtsfeldstörung bemerkt werden.
Allgemeine Befunde
Rhabdomyolyse ist eine schwerwiegende Komplikation, die bei über 50 % der Patienten mindestens einmal auftritt. 2) Die mit Rhabdomyolyse verbundenen Laboranomalien sind unten aufgeführt.
| Testparameter | Beispiel für abnormalen Wert | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|
| CK | Baseline 1.000–2.000 U/L, bei einem Anfall Zehntausende U/L oder mehr | Indikator für Muskelschädigung |
| Cr | Erhöht (z. B. 7,71 mg/dL)2) | Nierenfunktionsstörung |
| AST/ALT·LDH | Erhöht (z. B. LDH 2.145 U/L)2) | Muskel- und Leberschädigung |
In schweren Fällen wurden akutes Nierenversagen (CK 89.243 U/L, Cr 7,71 mg/dL, LDH 2.145 U/L) und urämische Enzephalopathie berichtet. 2) Auch Elektrolytstörungen (Hypokaliämie) und Hyperurikämie werden beobachtet. 2)
Das Second-Wind-Phänomen ist ein charakteristischer Befund dieser Erkrankung. Etwa 10 Minuten nach Beginn der Belastung lassen die Symptome nach und die Fortsetzung der Belastung wird wieder möglich. 1) Einzelheiten werden im Abschnitt „Pathophysiologie“ erläutert.
Augenbefunde
Das Second-Wind-Phänomen ist ein Phänomen, bei dem etwa 6–10 Minuten nach Beginn der Belastung die zuvor verspürten Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und die Erschöpfung nachlassen und die Belastung wieder fortgesetzt werden kann. 1) Dieses Phänomen tritt auf, wenn Glukose und Fettsäuren aus dem Blutkreislauf als Energiequelle mobilisiert werden, anstelle von Muskelglykogen. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie“.
Die McArdle-Krankheit wird durch pathogene Mutationen im PYGM-Gen verursacht, die zu einem vollständigen Mangel an Muskelphosphorylase führen. 2) Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs tritt die Erkrankung auf, wenn beide Allele eine Mutation aufweisen.
Die Hauptfaktoren, die eine Rhabdomyolyse auslösen, sind die folgenden: 1)
Aus ophthalmologischer Sicht exprimiert das RPE die muskuläre Isoform der Phosphorylase, sodass eine Funktionsstörung dieses Enzyms die Energieversorgung der äußeren Netzhaut verringert und ein Risiko für Netzhautläsionen darstellt.
Intensive körperliche Betätigung ist der häufigste Auslöser, aber auch Tauchen, Geburt, Anorexia nervosa, Asthmaanfälle und alkoholinduzierte Krämpfe können Auslöser sein. 1) Medikamente wie Statine und Acetazolamid erhöhen ebenfalls das Risiko einer Rhabdomyolyse, daher ist bei der Verschreibung eine Meldung an den Arzt erforderlich.
Die Diagnose erfolgt durch eine Kombination aus klinischen Symptomen, biochemischen Tests, Muskelbiopsie und Gentests.
| Untersuchung | Hauptbefunde | Diagnostische Bedeutung |
|---|---|---|
| Muskelbiopsie | Phosphorylase-Mangel | Bestätigt |
| Gentest | PYGM-Mutation | Bestätigt |
| CK-LDH | Anstieg gegenüber dem Ausgangswert | Hilfsweise |
Muskelbiopsie
Die Periodsäure-Schiff (PAS)-Färbung bestätigt die Glykogenspeicherung, und subsarkolemmale Bläschen (Blebs) werden als charakteristischer Befund beobachtet. 2) Die Phosphorylase-histochemische Färbung zeigt einen Verlust der Enzymaktivität.
Biochemische Tests
Elektrophysiologische Untersuchungen
Das EMG (Elektromyographie) kann leichte myopathische Veränderungen zeigen. 2)
Gentests
Die Sequenzierung des PYGM-Gens identifiziert pathogene Mutationen. Ein Abgleich mit über 100 bekannten Mutationen ist möglich.
Augenärztliche Untersuchung
Fundusuntersuchung und FAF werden zur Beurteilung der retinalen Musterdystrophie eingesetzt. Nach der definitiven Diagnose werden regelmäßige Fundusuntersuchungen empfohlen.
Der Goldstandard ist der Nachweis des Fehlens von Phosphorylase durch Muskelbiopsie. 2) Glykogenablagerungen und subsarkolemmale Vakuolen in der PAS-Färbung sind charakteristische Befunde. Der PYGM-Gentest wird ebenfalls zur definitiven Diagnose verwendet. Biochemisch ist ein erhöhtes CK in Ruhe als Hilfsdiagnostikum nützlich, und bei Rhabdomyolyse-Anfällen ist eine Beurteilung der Nierenfunktion und der Elektrolyte erforderlich. 1)2)
Es gibt keine etablierte kurative Therapie; die Behandlung konzentriert sich auf Symptomkontrolle und Prävention von Komplikationen.
Akutbehandlung
Massive Flüssigkeitszufuhr: Bei einem Rhabdomyolyse-Anfall wird durch schnelle Flüssigkeitsgabe die Nephrotoxizität von Myoglobin reduziert. 1)2)
Nierenfunktionsüberwachung: Kontinuierliche Überwachung von CK, Cr, Elektrolyten und Urinausscheidung. 1)2)
Notfall-Hämodialyse: Bei schwerem akutem Nierenversagen wird eine Notfalldialyse durchgeführt. 2)
Langzeitmanagement
Überwachtes Trainingsprogramm: Schrittweise Verbesserung der aeroben Kapazität unter Anleitung eines Spezialisten. 2)
Ernährungsmanagement : Eine kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung wird empfohlen. 2)
Saccharoseaufnahme vor dem Training : Die Einnahme von Zucker unmittelbar vor dem Training gilt als wirksam zur Linderung der Symptome. 1)
Augenärztliches Management
Regelmäßige Fundusuntersuchung : Regelmäßige Überwachung des Fortschreitens der retinalen Musterdystrophie.
FAF-Untersuchung : Beurteilung der Veränderungen des Autofluoreszenzmusters im Laufe der Zeit.
Keine etablierte Behandlung : Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung für Netzhautläsionen.
Akutbehandlung
Bei einem Rhabdomyolyse-Anfall ist die massive intravenöse Flüssigkeitszufuhr die wichtigste Behandlung. 1)2) Die Flüssigkeitsmenge, Urinausscheidung und der Elektrolythaushalt müssen streng überwacht werden, um ein akutes Nierenversagen zu verhindern. Bei schwerem akutem Nierenversagen kann eine Notfall-Hämodialyse erforderlich sein. 2)
Langzeitmanagement
Normalerweise wird Muskelglykogen durch die Muskelphosphorylase in Glucose-1-phosphat umgewandelt und über die Glykolyse zur ATP-Produktion genutzt. 1) Bei der McArdle-Krankheit ist dieser Weg vollständig blockiert, sodass die anaerobe Energieversorgung unmittelbar nach Beginn der Bewegung stark eingeschränkt ist. 2)
Als Folge des Muskelenergiemangels führen die folgenden molekularen Mechanismen zur Rhabdomyolyse. 2)
Etwa 6–10 Minuten nach Beginn der Belastung werden Glukose aus dem Blutstrom (aus Leberglykogen) und freie Fettsäuren (aus Fettgewebe) als Energiequellen für die Muskeln mobilisiert. 1) Dadurch verbessert sich der Energiezustand der Muskeln und die Symptome lassen nach. Dieses Phänomen ist spezifisch für den Morbus McArdle und hat diagnostischen Wert.
Beim Gerätetauchen verringern die kombinierten Effekte von Überdruckumgebung, Unterkühlung und körperlicher Belastung die Sauerstoffversorgung der Muskeln und erhöhen das Risiko einer Rhabdomyolyse weiter. 1)
McCann und Park (2023) berichteten über einen Fall eines Patienten mit Morbus McArdle, der nach dem Gerätetauchen eine Rhabdomyolyse entwickelte. 1) Sie vermuten, dass die Überdruck- und Unterkühlungsumgebung während des Tauchens die Sauerstoffversorgung der Muskeln weiter einschränkte und die Rhabdomyolyse bei geringerer Belastung als in typischen Fällen auslöste.
Das RPE exprimiert die muskeltypische Phosphorylase-Isoform (PYGM). Wenn der Glykogenabbau im RPE durch einen PYGM-Mangel beeinträchtigt wird, sinkt die Nährstoffversorgung der äußeren Netzhaut, und es fehlt an Energie, die für den Umsatz der Photorezeptor-Außensegmente und den Phototransduktionszyklus benötigt wird. Dieser Mechanismus wird als Pathogenese der Netzhaut-Patterndystrophie angesehen.
Das retinale Pigmentepithel (RPE) des Auges exprimiert denselben Phosphorylase-Typ (PYGM) wie der Muskel. Daher ist bei der McArdle-Krankheit auch im RPE der Glykogenabbau gestört, was die Energieversorgung der äußeren Netzhaut verringert. Dies führt zu einer RPE-Atrophie und einem Verlust der Photorezeptor-Außensegmente, was eine Netzhaut-Patterndystrophie verursacht.
McCann und Park (2023) analysierten detailliert einen Fall von Rhabdomyolyse bei McArdle-Krankheit, die durch Sporttauchen verursacht wurde, und berichteten über die Auswirkungen von Überdruck, Unterkühlung und hyperoxischer Umgebung auf den Muskelenergiestoffwechsel. 1) Insbesondere wurde die Möglichkeit erwähnt, dass Tauchen mit hoher Sauerstoffkonzentration (Nitrox 36%) die Muskelermüdung verringern könnte, und es wird an der Erstellung von Aktivitätsrichtlinien für spezielle Umgebungen geforscht.
Es wurden bisher über 100 PYGM-Mutationen identifiziert, 2) und es wird daran geforscht, den Zusammenhang zwischen spezifischen Mutationen und dem klinischen Phänotyp (Häufigkeit und Schweregrad der Rhabdomyolyse, Vorhandensein ophthalmologischer Komplikationen) aufzuklären. Wenn die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp geklärt ist, wird eine Anwendung in der personalisierten Medizin erwartet.
Durch die Aufklärung der Funktion der Muskelphosphorylase im RPE wird weiterhin daran geforscht, die Pathogenese der mit dem McArdle-Syndrom verbundenen Netzhautdegeneration besser zu verstehen. Zukünftig wird die Entwicklung spezifischer Interventionsmethoden für Netzhautläsionen erwartet, derzeit befindet sich dies jedoch noch im Forschungsstadium.
