علت و وراثت
ژن عامل: ژن PYGM (11q13). بیش از 100 جهش بیماریزا شناسایی شده است. 1)2)
الگوی توارث: اتوزومال مغلوب. 1)
کمبود آنزیم: فقدان کامل فسفوریلاز عضلانی که منجر به ناتوانی در تبدیل گلیکوژن عضلانی به گلوکز-1-فسفات میشود. 1)
بیماری مکآردل (گلیکوژنوز نوع V)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. بیماری مکآردل چیست؟
Section titled “1. بیماری مکآردل چیست؟”بیماری مکآردل (McArdle disease) که به عنوان گلیکوژنوز نوع V (GSD5) نیز شناخته میشود، یک بیماری متابولیک عضلانی است که در اثر کمبود کامل میوفسفوریلاز (myophosphorylase) ایجاد میشود و تجزیه گلیکوژن عضلانی را مختل میکند. این بیماری اولین بار در سال 1951 توسط برایان مکآردل گزارش شد.
همهگیرشناسی و بروز
شیوع: حدود 1 در 100,000 تا 1 در 167,000 تخمین زده میشود. 1)
سن شروع: اغلب در دوران بلوغ تا اوایل بزرگسالی شروع میشود. 1)
ارتباط چشمی: از آنجایی که RPE ایزوفرم فسفوریلاز عضلانی را بیان میکند، اختلال متابولیسم گلیکوژن میتواند منجر به دیستروفی الگوی شبکیه شود.
علائم اصلی
کاهش تحمل ورزش: هم در ورزش هوازی و هم بیهوازی ظاهر میشود. 1)
رابدومیولیز: بیش از ۵۰٪ بیماران حداقل یک بار در طول زندگی آن را تجربه میکنند. 2)
علائم چشمی: دیستروفی الگوی شبکیه نادر است اما ممکن است رخ دهد.
فسفوریلاز عضلانی آنزیمی است که شاخههای خارجی گلیکوژن را برش داده و گلوکز-1-فسفات تولید میکند و انرژی را برای مسیر گلیکولیز تأمین میکند.1) کمبود این آنزیم باعث میشود عضلات در حین ورزش نتوانند از گلیکوژن به عنوان منبع انرژی استفاده کنند.
از نظر چشمی، مشخص شده است که اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) فسفوریلاز نوع عضلانی را بیان میکند و تصور میشود که اختلال در عملکرد این آنزیم منجر به کاهش تأمین انرژی در شبکیه خارجی و ایجاد دیستروفی الگویی شبکیه میشود. همچنین، به عنوان یک بیماری ذخیره گلیکوژن، مشخص شده است که رسوب گلیکوژن در اپیتلیوم قرنیه و سلولهای پریسیت عروق شبکیه ممکن است رخ دهد.
Q
بیماری مکآردل چقدر نادر است؟
A
شیوع این بیماری 1 در 100,000 تا 1 در 167,000 تخمین زده میشود و بسیار نادر است.1) بیش از 100 جهش بیماریزا در ژن PYGM شناسایی شده است و تحقیقات در مورد ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ ادامه دارد.2)
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”
P P Rath; S Jenkins; M Michaelides; A Smith; M G Sweeney; M B Davis; F W Fitzke; A C Bird. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. Br J Ophthalmol. 2008 May 22; 92(5):623-629. Figure 4. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.
(A, B) عکسهای فوندوس بیمار 10 که ظاهری دانهدار در لایه اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) را نشان میدهد. رسوبات زرد-سفید در سطح RPE به صورت حلقوی جهتگیری شده و کمی فراتر از قوسهای عروقی گسترش یافتهاند. رسوبات در چشم چپ کمی برجستهتر هستند. در چشم راست، یک ناحیه کوچک دایرهای از آتروفی اطراف فووه آ در قسمت فوقانی وجود دارد. (C, D) تصاویر AF فوندوس بیمار 10، 2 سال پس از عکسهای فوندوس. رسوبات زرد کمرنگ با افزایش AF به صورت دایرهای در اطراف ماکولا و عصب بینایی همراه هستند. در نواحی آتروفی AF کاهش یافته و یک ناهنجاری منتشر AF در داخل ماکولا و اطراف عصب بینایی وجود دارد که بیش از حد انتظار بر اساس عکسهای فوندوس است. رضایت بیمار برای انتشار اخذ شده است.
علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علامت اصلی ذهنی، علائم عضلانی مرتبط با حرکت است. 1)
- کاهش تحمل ورزشی: هم در ورزش هوازی و هم بیهوازی ظاهر میشود. حتی در فعالیتهای روزمره نیز به راحتی خسته میشود.
- درد عضلانی و اسپاسم عضلانی: در حین یا پس از ورزش رخ میدهد. با کار سنگین یا ورزش شدید آشکار میشود.
- خستگی: ممکن است به صورت خستگی مزمن ادامه یابد.
- ادرار تیره (ادرار میوگلوبین): هنگامی که رابدومیولیز رخ میدهد، میوگلوبین مشتق از عضله در ادرار دفع شده و باعث ادرار تیره میشود.1)2) این یک علامت هشداردهنده برای نارسایی حاد کلیه است.
از نظر چشمی، در صورت همراهی با دیستروفی الگوی شبکیه، ممکن است کاهش خفیف بینایی یا اختلال میدان بینایی احساس شود.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”یافتههای عمومی
رابدومیولیز یک عارضه جدی است که بیش از ۵۰٪ از بیماران حداقل یک بار آن را تجربه میکنند. 2) ناهنجاریهای آزمایشگاهی مرتبط با رابدومیولیز در زیر نشان داده شده است.
| آیتم آزمایش | مثال مقدار غیرطبیعی | اهمیت بالینی |
|---|---|---|
| CK | پایه ۱۰۰۰-۲۰۰۰ U/L، در هنگام حمله دهها هزار U/L | شاخص آسیب عضلانی |
| Cr | افزایش (مثلاً 7.71 میلیگرم/دسیلیتر) 2) | اختلال عملکرد کلیه |
| AST/ALT و LDH | افزایش (مثلاً LDH 2,145 واحد/لیتر) 2) | آسیب عضلانی و کبدی |
در موارد شدید، نارسایی حاد کلیه (CK 89,243 U/L، Cr 7.71 mg/dL، LDH 2,145 U/L) و انسفالوپاتی اورمیک گزارش شده است. 2) اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی) و هیپراوریسمی نیز مشاهده میشود. 2)
پدیده باد دوم یک یافته مشخص در این بیماری است. حدود 10 دقیقه پس از شروع ورزش، علائم کاهش یافته و ادامه فعالیت دوباره ممکن میشود. 1) جزئیات در بخش «پاتوفیزیولوژی» توضیح داده شده است.
یافتههای چشمی
- دیستروفی الگوی شبکیه: به صورت ضایعات مشبک زرد در فوندوس مشاهده میشود. تغییرات در سطح RPE غالب است.
- خودفلورسانس فوندوس (FAF): ممکن است الگوی خودفلورسانس بالای مشبک نشان دهد.
- آتروفی RPE و از بین رفتن بخش خارجی فوتورسپتورها: در موارد پیشرفته مشاهده میشود.
Q
پدیده دومین باد چیست؟
A
پدیده دومین باد به حالتی گفته میشود که حدود ۶ تا ۱۰ دقیقه پس از شروع ورزش، درد عضلانی، گرفتگی عضلات و خستگی که قبلاً احساس میشد کاهش یافته و فرد میتواند دوباره به ورزش ادامه دهد.1) این پدیده به دلیل جایگزینی گلیکوژن عضلانی با گلوکز و اسیدهای چرب مشتق از جریان خون به عنوان منبع انرژی رخ میدهد. برای جزئیات بیشتر به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید.
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”بیماری مکآردل به دلیل جهشهای بیماریزا در ژن PYGM ایجاد میشود که منجر به کمبود کامل آنزیم فسفوریلاز عضلانی میگردد.2) این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد، بنابراین تنها افرادی که در هر دو آلل جهش داشته باشند، مبتلا میشوند.
عوامل اصلی ایجادکننده رابدومیولیز (تجزیه عضلات) عبارتند از:1)
- ورزش هوازی و بیهوازی شدید: شایعترین عامل محرک
- غواصی اسکوبا: ترکیب محیط پرفشار، هیپوترمی و بار ورزشی محرک است1)
- زایمان: افزایش نیاز انرژی عضلانی به دلیل انقباضات رحمی
- بیاشتهایی عصبی: افزایش ضعف عضلانی به دلیل وخامت وضعیت تغذیه
- حمله آسم: بار اضافی بر عضلات تنفسی کمکی
- تشنج ناشی از الکل: انقباض کزازی عضلات اسکلتی
- داروها: استاتینها، استازولامید و غیره
از نظر چشمی، از آنجایی که RPE ایزوفرم فسفوریلاز نوع عضلانی را بیان میکند، اختلال عملکرد این آنزیم باعث کاهش تامین انرژی شبکیه خارجی میشود که یک عامل خطر برای ضایعات شبکیه است.
Q
چه فعالیتهایی باعث رابدومیولیز میشوند؟
A
ورزش شدید شایعترین علت است، اما غواصی، زایمان، بیاشتهایی عصبی، حمله آسم و تشنج ناشی از الکل نیز میتوانند علت باشند.1) داروهایی مانند استاتینها و استازولامید نیز خطر رابدومیولیز را افزایش میدهند، بنابراین هنگام تجویز باید به پزشک اطلاع داده شود.
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”تشخیص با ترکیبی از علائم بالینی، آزمایشهای بیوشیمیایی، بیوپسی عضله و آزمایش ژنتیک انجام میشود.
| آزمایش | یافتههای اصلی | اهمیت تشخیصی |
|---|---|---|
| بیوپسی عضله | عدم وجود فسفوریلاز | قطعی |
| آزمایش ژنتیکی | جهش PYGM | قطعی |
| CK·LDH | افزایش سطح پایه | کمکی |
بیوپسی عضله
رنگآمیزی پریودیک اسید-شیف (PAS) تجمع گلیکوژن را تأیید میکند و وزیکولهای زیر سارکولمایی (subsarcolemmal blebs) به عنوان یافتههای مشخصه دیده میشوند. 2) رنگآمیزی هیستوشیمیایی فسفوریلاز فقدان فعالیت آنزیمی را نشان میدهد.
آزمایش بیوشیمیایی
- CK، LDH و ترانسآمینازها (AST/ALT) حتی در حالت استراحت افزایش پایه نشان میدهند. 1)2)
- در هنگام حمله رابدومیولیز، شاخصهای نارسایی حاد کلیه (افزایش Cr، هیپراوریسمی) و اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی) ارزیابی میشوند. 2)
بررسیهای الکتروفیزیولوژیک
EMG (الکترومیوگرافی) ممکن است یافتههای خفیف میوپاتیک را نشان دهد. 2)
بررسی ژنتیکی
توالییابی ژن PYGM جهشهای بیماریزا را شناسایی میکند. امکان تطبیق با بیش از ۱۰۰ جهش شناخته شده وجود دارد.
معاینات چشمی
معاینه فوندوس و FAF برای ارزیابی دیستروفی الگوی شبکیه استفاده میشود. پس از تشخیص قطعی، معاینات منظم فوندوس توصیه میشود.
Q
بیماری مکآردل چگونه تشخیص داده میشود؟
A
استاندارد طلایی، تأیید فقدان فسفوریلاز از طریق بیوپسی عضله است. 2) تجمع گلیکوژن و واکوئلهای زیر غشایی در رنگآمیزی چسبندگی عنبیه از یافتههای مشخصه هستند. آزمایش ژنتیکی PYGM نیز برای تشخیص قطعی استفاده میشود. در آزمایشهای بیوشیمیایی، افزایش CK در حالت استراحت به عنوان کمک تشخیصی مفید است و در هنگام حملات رابدومیولیز، ارزیابی عملکرد کلیه و الکترولیتها ضروری است. 1)2)
5. درمانهای استاندارد
Section titled “5. درمانهای استاندارد”هیچ درمان قطعی اثبات شدهای وجود ندارد و مدیریت علائم و پیشگیری از عوارض، محور اصلی درمان است.
درمان فاز حاد
مایعدرمانی گسترده: در هنگام حمله رابدومیولیز، با مایعدرمانی سریع سمیت کلیوی میوگلوبین کاهش مییابد. 1)2)
پایش عملکرد کلیه: CK، Cr، الکترولیتها و حجم ادرار به طور مداوم کنترل میشوند. 1)2)
دیالیز فوری: در صورت شدید شدن نارسایی حاد کلیه، دیالیز اورژانسی انجام میشود. 2)
مدیریت بلندمدت
برنامه ورزشی تحت نظارت: تحت راهنمایی متخصص، توانایی هوازی به تدریج افزایش مییابد. 2)
مدیریت رژیم غذایی: رژیم غذایی با کربوهیدرات پیچیده بالا و چربی کم توصیه میشود. 2)
مصرف ساکارز قبل از ورزش: مصرف قند بلافاصله قبل از ورزش برای کاهش علائم مؤثر است. 1)
مدیریت چشم پزشکی
معاینه منظم فوندوس: پیشرفت دیستروفی الگوی شبکیه به طور منظم پایش میشود.
آزمایش FAF: تغییرات الگوی فلورسانس خودبهخودی به مرور زمان ارزیابی میشود.
عدم درمان قطعی: در حال حاضر درمان اختصاصی برای ضایعات شبکیه وجود ندارد.
مدیریت فاز حاد
در هنگام حمله رابدومیولیز، اولویت اصلی درمان، تزریق وریدی مقادیر زیاد مایعات است.1)2) حجم مایعات، خروجی ادرار و تعادل الکترولیتها باید به دقت کنترل شود تا از نارسایی حاد کلیه پیشگیری گردد. در موارد نارسایی حاد شدید کلیه، ممکن است دیالیز فوری خون ضروری باشد.2)
مدیریت طولانیمدت
- برنامه ورزشی تحت نظارت: بهبود تدریجی تحمل ورزش. تحت نظارت متخصص انجام شود.2)
- مدیریت رژیم غذایی: رژیم غذایی پرکربوهیدرات پیچیده و کمچرب توصیه میشود.2)
- مصرف ساکارز قبل از ورزش: مصرف قند (ساکارز) بلافاصله قبل از ورزش میتواند به کاهش علائم کمک کند.1)
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”اختلال متابولیسم انرژی عضلانی
Section titled “اختلال متابولیسم انرژی عضلانی”به طور طبیعی، گلیکوژن عضلانی توسط فسفوریلاز عضلانی به گلوکز-1-فسفات تبدیل شده و از طریق مسیر گلیکولیز برای تولید ATP استفاده میشود. 1) در بیماری مکآردل، این مسیر به طور کامل مسدود میشود، بنابراین تأمین انرژی بیهوازی بلافاصله پس از شروع ورزش به شدت محدود میشود. 2)
در نتیجه کمبود انرژی عضلانی، مکانیسمهای مولکولی زیر باعث رابدومیولیز میشوند. 2)
- کاهش فعالیت پمپ Na/K: اختلال در حفظ پتانسیل غشا
- افزایش Ca²⁺ داخل سلولی: انقباض بیش از حد سلولهای عضلانی و آسیب غشای سلولی
- افزایش استرس اکسیداتیو: افزایش تولید گونههای فعال اکسیژن
- در نتیجه موارد فوق، غشای سلول عضلانی تخریب شده و میوگلوبین، CK و LDH به خون نشت میکنند.
مکانیسم پدیده دومین باد
Section titled “مکانیسم پدیده دومین باد”حدود ۶ تا ۱۰ دقیقه پس از شروع ورزش، گلوکز مشتق از جریان خون (از گلیکوژن کبد) و اسیدهای چرب آزاد (از بافت چربی) به عنوان منابع انرژی عضله به کار گرفته میشوند.1) این امر وضعیت انرژی عضله را بهبود بخشیده و علائم را کاهش میدهد. این پدیده مختص بیماری مکآردل است و ارزش تشخیصی دارد.
خطر ویژه در غواصی اسکوبا
Section titled “خطر ویژه در غواصی اسکوبا”در هنگام غواصی اسکوبا، اثرات ترکیبی محیط پرفشار، هیپوترمی و بار ورزشی، اکسیژنرسانی به عضله را کاهش داده و خطر رابدومیولیز را بیشتر افزایش میدهد.1)
مککان و پارک (۲۰۲۳) موردی از بیمار مبتلا به بیماری مکآردل را گزارش کردند که پس از غواصی اسکوبا دچار رابدومیولیز شد.1) آنها استدلال کردند که محیط پرفشار و هیپوترمی در حین غواصی، اکسیژنرسانی به عضله را بیشتر محدود کرده و رابدومیولیز با بار ورزشی خفیفتر از موارد معمول ایجاد شده است.
پاتوفیزیولوژی چشمی
Section titled “پاتوفیزیولوژی چشمی”RPE ایزوفرم فسفوریلاز نوع عضلانی (PYGM) را بیان میکند. هنگامی که تجزیه گلیکوژن در RPE به دلیل کمبود PYGM مختل میشود، تأمین مواد مغذی به شبکیه خارجی کاهش یافته و انرژی لازم برای چرخش قطعات خارجی گیرندههای نوری و چرخه تبدیل نوری کم میشود. این مکانیسم به عنوان پاتوفیزیولوژی دیستروفی الگوی شبکیه در نظر گرفته میشود.
Q
چرا چشم (شبکیه) نیز دچار ناهنجاری میشود؟
A
اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه (RPE) چشم همان نوع فسفوریلاز (PYGM) عضلات را بیان میکند. بنابراین، در بیماری مکآردل، تجزیه گلیکوژن در RPE نیز مختل شده و تأمین انرژی به شبکیه خارجی کاهش مییابد. در نتیجه، آتروفی RPE و از بین رفتن قطعات خارجی گیرندههای نوری رخ میدهد که تصور میشود منجر به دیستروفی الگوی شبکیه شود.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”شناسایی مکانیسم رابدومیولیز در شرایط ویژه
Section titled “شناسایی مکانیسم رابدومیولیز در شرایط ویژه”مککان و پارک (2023) موارد رابدومیولیز ناشی از غواصی اسکوبا در بیماری مکآردل را بهطور دقیق تحلیل کردند و تأثیر محیط پرفشار، هیپوترمی و اکسیژن بالا بر متابولیسم انرژی عضلانی را گزارش دادند.1) بهویژه به پتانسیل غواصی با اکسیژن بالا (nitrox 36%) در کاهش خستگی عضلانی اشاره شده است و تحقیقات برای تدوین دستورالعملهای فعالیت در شرایط ویژه در حال پیشرفت است.
شناسایی ژنوتیپ و فنوتیپ
Section titled “شناسایی ژنوتیپ و فنوتیپ”در حال حاضر بیش از 100 جهش در ژن PYGM شناسایی شده است2) و تحقیقات برای یافتن ارتباط بین جهشهای خاص و فنوتیپ بالینی (فراوانی و شدت رابدومیولیز، وجود عوارض چشمی) در حال انجام است. اگر ارتباط ژنوتیپ و فنوتیپ مشخص شود، انتظار میرود که در پزشکی شخصیسازیشده کاربرد داشته باشد.
تحقیقات مرتبط با دیستروفی الگوی شبکیه
Section titled “تحقیقات مرتبط با دیستروفی الگوی شبکیه”تحقیقات برای روشنسازی بیشتر پاتولوژی دژنراسیون شبکیه مرتبط با بیماری مکآردل از طریق کشف عملکرد فسفوریلاز نوع عضلانی در RPE ادامه دارد. انتظار میرود در آینده روشهای مداخلهای خاص برای ضایعات شبکیه توسعه یابد، اما در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی باقی مانده است.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- McCann UG 3rd, Park T. Rhabdomyolysis in McArdle disease caused by scuba diving. BMJ case reports. 2023;16(10). doi:10.1136/bcr-2023-255192. PMID:37852664; PMCID:PMC10603480.
- Hamadeh M, Nasrallah K, Ajami Z, Zeaiter R, Abbas L, Hamadeh S, et al. Clinical Presentation and Management of Severe Acute Renal Failure in McArdle Disease. Clinical medicine & research. 2021;19(2):90-93. doi:10.3121/cmr.2021.1641. PMID:33985978; PMCID:PMC8231694.
- Migocka-Patrzałek M, Elias M. Muscle Glycogen Phosphorylase and Its Functional Partners in Health and Disease. Cells. 2021;10(4). PMID: 33924466.