Ацетазоламид (N-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-ацетамид) является небактериостатическим производным сульфаниламида и мощным ингибитором карбоангидразы. Карбоангидраза — это группа цинксодержащих металлоферментов, катализирующих обратимую реакцию CO₂ и воды с образованием угольной кислоты и бикарбонат-ионов. Она играет важную роль в кислотно-щелочном гомеостазе тканей, регуляции pH и водном балансе.
Основные показания в офтальмологии следующие.
Дозировка: перорально 250–1000 мг в сутки, для инъекций 250–1000 мг в сутки внутривенно или внутримышечно. При лечении ИВГ начинают с 250–500 мг два раза в день, постепенно увеличивая до максимум 2–4 г в сутки (дробное введение) 1, 2).
Этот препарат высокоэффективен, но вызывает различные офтальмологические и системные осложнения. В исследованиях лечения ИВГ 84% участников сообщили как минимум об одном нежелательном явлении, медиана числа нежелательных явлений составила 5 1).
Применяется при глаукоме, идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ), горной болезни, эпилепсии, ликворее и др. Снижение внутриглазного давления при системном введении достигает 30–40%, а при лечении ИВГ продукция спинномозговой жидкости снижается до 50% в течение 60–90 минут после введения.
Системные побочные эффекты возникают часто. Симптомы, которые в исследованиях лечения ИВГ были значительно более частыми в группе ацетазоламида по сравнению с группой плацебо, включают:
Сообщалось о тяжелых системных симптомах: метаболический ацидоз, дыхательная недостаточность, гипокалиемия, почечные камни, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, шок.
Важные с офтальмологической точки зрения клинические находки делятся на три типа.
Транзиторная близорукость
Степень изменения рефракции: возникает миопическое изменение от 1 до 8 диоптрий (D).
Время начала : зрительные изменения появляются в течение от 4 часов до 5 дней после введения.
Течение : Улучшение начинается в течение 24 часов после отмены, полное исчезновение занимает несколько дней.
Цилиохориоидальная экссудация и острая закрытоугольная глаукома
Характер реакции: Дозонезависимая идиосинкразическая реакция.
Механизм: Отек цилиарного тела → изменение кривизны хрусталика → сужение передней камеры → закрытие угла.
Срочность: Проявляется как острый приступ закрытоугольной глаукомы, требующий немедленного вмешательства.
Отслойка сосудистой оболочки
Сообщения: Имеются сообщения после введения ацетазоламида после лазерной задней капсулотомии.
Лечение: Необходима отмена препарата и тщательное наблюдение.
Улучшение начинается в течение 24 часов после отмены, полное исчезновение может занять несколько дней. Симптомы появляются в период от 4 часов до 5 дней после приема, и возможна замена на альтернативный препарат.
Факторы риска и противопоказания, предрасполагающие к осложнениям ацетазоламида, приведены ниже.
Препарат не следует назначать при наличии любого из следующих состояний.
| Противопоказания | Причина/Примечание |
|---|---|
| Гиперчувствительность к сульфаниламидам в анамнезе | Риск тяжелой аллергической реакции |
| Заболевания печени в запущенной стадии/тяжелая печеночная недостаточность | Риск печеночной комы из-за повышения уровня аммиака в крови |
| Анурия / острая почечная недостаточность | Накопление и усиление токсичности из-за недостаточного выведения |
| Гиперхлоремический ацидоз | Усугубляет ацидоз |
| Явное снижение Na и K в жидкостях организма | Дополнительно ухудшает электролитные нарушения |
| Надпочечниковая недостаточность / болезнь Аддисона | Тяжелое течение из-за потери регуляции электролитов |
| Хроническая закрытоугольная глаукома (длительное лечение) | Риск маскировки ухудшения заболевания |
При следующих состояниях применять только после тщательной оценки соотношения риск-польза.
Ацетазоламид не содержит N4-аллиламиновой боковой цепи и N1-ароматического гетероцикла, характерных для сульфаниламидных антибиотиков, поэтому риск структурной перекрестной реактивности считается низким. Однако возможна общая аллергическая чувствительность, и требуется осторожная оценка с учетом риска тяжелых реакций.
При ИВГ начинают с ацетазоламида 250–500 мг два раза в день, увеличивая до 2–4 г/сут. Исследование IIHTT (2014) показало, что комбинация со снижением веса эффективна для снижения внутриглазного давления и улучшения отека диска зрительного нерва. Безопасность и переносимость до 4 г/сут также подтверждены 1). Последовательного эффекта на головную боль не выявлено 2).
Сообщается, что 6-месячная терапия ацетазоламидом в сочетании с низкокалорийной диетой с низким содержанием натрия приводит к умеренному снижению внутриглазного давления, улучшению качества жизни и уменьшению отека диска зрительного нерва 3).
У пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) пероральный прием 500 мг ацетазоламида за 1 час до факоэмульсификации (ФЭК) значимо подавляет повышение внутриглазного давления (ВГД) в течение 1–24 часов после операции4).
Сравнение доли пациентов с повышением ВГД на 100% и более после операции представлено ниже.
| Группа лечения | Доля с повышением ВГД ≥ 100% |
|---|---|
| Группа предоперационного лечения | 3,3% |
| Послеоперационная группа | 23,3 % |
| Группа без лечения | 26,6 % |
(P = 0,0459, Hayashi 2017)4)
Отмена препарата является первоочередной задачей. После этого можно рассмотреть применение системных и местных стероидов, циклоплегиков и ингибиторов продукции водянистой влаги, однако нет клинических исследований, подтверждающих их эффективность. При остром приступе основной причиной является цилиохориоидальная отслойка, поэтому миотики (пилокарпин) часто неэффективны.
Изменения водно-солевого баланса вызывают отек цилиарного тела. Отек цилиарного тела изменяет кривизну хрусталика и делает переднюю камеру более мелкой. Считается, что факторы предрасположенности способствуют развитию, но точный механизм остается невыясненным.
Возникает как идиосинкразическая и не зависящая от дозы реакция увеального тракта. Отек цилиарного тела делает переднюю камеру более мелкой и вызывает закрытие угла. Аналогичный механизм описан для топирамата, антикоагулянтов, фуросемида и глипизида.
Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле снижает продукцию ионов бикарбоната. Это подавляет секрецию ионов бикарбоната, натрия и воды из цилиарного тела, что уменьшает продукцию водянистой влаги и снижает внутриглазное давление на 30–40%.
Воздействие на проксимальные канальцы и ощелачивание мочи приводят к образованию камней из фосфата кальция. Это отличается от механизма образования оксалатных камней, вызванного гиперкальциурией под действием петлевых диуретиков (например, фуросемида).
Натрийуретический эффект в проксимальных канальцах и ощелачивание мочи могут спровоцировать рабдомиолиз, что может привести к миоглобинурической почечной недостаточности. У пациентов с болезнью МакАрдла этот риск особенно высок.
Гипервентиляция возникает как дыхательная компенсация метаболического ацидоза. У пациентов с заболеваниями легких (ХОБЛ, астма) может развиться мультифакторная гиперкапническая дыхательная недостаточность. Сообщалось о возникновении гипервентиляции и при отсутствии заболеваний легких.
Считается, что это связано с иммунологической реакцией или токсическим механизмом, но частота возникновения крайне низкая.
Проводятся исследования по оценке факторов, предрасполагающих к нежелательным эффектам ацетазоламида. Что касается перекрестной реактивности с аллергией на сульфаниламидные антибиотики, предполагается, что причиной может быть общая чувствительность к аллергическим реакциям, а не специфическая перекрестная реактивность; необходимы дальнейшие исследования.
Проводятся исследования, показывающие, что краткосрочное введение ацетазоламида улучшает обструктивное и центральное апноэ сна. Кроме того, сообщается о многообещающих результатах низкодозированной терапии ацетазоламидом для предотвращения токсичности, вызванной высокими дозами метотрексата при длительном лечении лимфомы центральной нервной системы и острого лимфобластного лейкоза.
В Великобритании проводится рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) сравнения венозного стентирования и шунтирования при ИВЧД, и накапливаются доказательства сравнения с ацетазоламидом2).
