La fibrosi cistica (FC) è una malattia autosomica recessiva causata da un difetto della proteina CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica). È caratterizzata da infezioni polmonari ricorrenti e insufficienza pancreatica, che riducono l’aspettativa di vita.
Ivacaftor è un modulatore del CFTR che aumenta la probabilità di apertura del canale CFTR, incrementando il trasporto di ioni cloruro. Inizialmente è stato sviluppato per pazienti con fibrosi cistica con mutazioni di gating come G551D. Ora viene utilizzato in combinazione con altri modulatori come lumacaftor, elexacaftor e tezacaftor.
Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) ha dimostrato di ripristinare la funzione del CFTR nei pazienti con mutazione F508del, presente nel 90% dei pazienti con fibrosi cistica, ed è probabile che la maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica lo assumerà in futuro.
Un notevole effetto collaterale di ivacaftor è la formazione di cataratta non congenita nei bambini. Negli adulti, un rischio simile non è stato chiaramente dimostrato.
Le cataratte riportate non sono state considerate come influenti sulla funzione visiva. Tuttavia, sono in corso ulteriori ricerche e l’intero profilo di rischio futuro non è ancora stato definito.
In molti casi, sono lievi o non avvertiti.
Cataratta corticale
Età di insorgenza: Principalmente nei bambini di 2-6 anni.
Incidenza: Nello studio Vertex, 1/24 (4,17%) dei pazienti ha sviluppato cataratta entro 84 settimane dall’inizio di ivacaftor.
Caratteristica : Opacità della corteccia. L’impatto sulla funzione visiva è considerato minimo.
Cataratta sottocapsulare
Età di insorgenza : Principalmente in bambini più grandi e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
Tasso di incidenza : Con la combinazione lumacaftor + ivacaftor, 1/176 (0,57%) ha sviluppato cataratta entro 96 settimane.
Caratteristica : Segnalata come opacità sottocapsulare posteriore.
Nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, 1/58 (1,72%) ha sviluppato cataratta entro 24 settimane dall’inizio della combinazione di lumacaftor e ivacaftor (il tipo di cataratta non è stato specificato).
Si suggeriscono differenze nel tipo e nell’incidenza della cataratta in base alla fascia d’età. I pazienti più giovani potrebbero avere un rischio più elevato, ma i dettagli dei livelli di rischio in entrambi i gruppi non sono ancora completamente definiti.
La fisiopatologia esatta della cataratta associata a ivacaftor è sconosciuta. Studi preclinici sui ratti hanno confermato la formazione di cataratta, ma esistono differenze note nello sviluppo oculare tra ratti e umani.
Studiare l’associazione tra un farmaco e la cataratta è generalmente difficile, poiché è difficile separare l’effetto del farmaco stesso da quello della malattia trattata1).
L’uso a lungo termine di steroidi inalatori o orali è un fattore di rischio noto per la cataratta farmaco-indotta in generale1). Il meccanismo della cataratta indotta da ivacaftor è considerato diverso, ma i dettagli non sono chiariti.
Non si può escludere nemmeno l’influenza di ulteriori comorbidità sullo sviluppo della cataratta associata a ivacaftor.
Non si verifica necessariamente. Il tasso di incidenza riportato è di circa il 4% nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni e di circa lo 0,5-1,7% nelle persone di età pari o superiore a 12 anni. È importante riconoscere il rischio di cataratta e procedere a regolari esami oculistici per una diagnosi precoce.
La diagnosi di cataratta associata a ivacaftor viene effettuata mediante esame con lampada a fessura in midriasi. Si raccomanda il seguente processo di esame.
Vertex Pharmaceuticals raccomanda un esame di base e un follow-up oculistico all’inizio del trattamento con ivacaftor. Altre fonti raccomandano anche uno screening oculistico regolare nei bambini di età inferiore a 12 anni che assumono ivacaftor.
Gli intervalli specifici raccomandati per gli esami non sono uniformi. Un esame di base prima dell’inizio del trattamento è obbligatorio, e successivamente sono necessarie visite regolari secondo il giudizio del medico.
Non esiste un trattamento specifico stabilito per la cataratta associata a ivacaftor. La gestione si basa sul monitoraggio oftalmologico regolare.
Studi in vitro hanno confermato che l’ivacaftor aumenta la probabilità di apertura del canale CFTR e migliora il trasporto degli ioni cloruro. Tuttavia, il meccanismo con cui ciò causa la cataratta è ancora sconosciuto.
Sono state proposte diverse ipotesi, ma nessuna è stata dimostrata.
Sono in corso studi aggiuntivi per valutare il rischio di formazione di cataratta nei pazienti pediatrici che assumono ivacaftor. In particolare, chiarire le differenze nel livello di rischio per fascia di età rappresenta una sfida.
In futuro, si prevede che la maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica assumerà Trikafta (terapia combinata a tre farmaci inclusivo di ivacaftor). Di conseguenza, è stata sottolineata la necessità di studi epidemiologici su larga scala per valutare gli effetti a lungo termine della cataratta associata a ivacaftor.
Sono in corso anche studi sulla possibilità che rapamicina e statine abbiano effetti complementari nel migliorare i sintomi correlati alla fibrosi cistica, ma il loro impatto sulle complicanze oftalmiche è sconosciuto.
