Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch einen Defekt des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht wird. Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Lungeninfektionen und Pankreasinsuffizienz, was die Lebenserwartung verkürzt.
Ivacaftor ist ein CFTR-Modulator, der die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals erhöht und so den Chloridionentransport steigert. Es wurde ursprünglich für Mukoviszidose-Patienten mit Gating-Mutationen wie G551D entwickelt. Heute wird es in Kombination mit anderen Modulatoren wie Lumacaftor, Elexacaftor und Tezacaftor eingesetzt.
Trikafta (Tezacaftor/Ivacaftor/Elexacaftor) hat gezeigt, dass es die CFTR-Funktion bei Patienten mit der F508del-Mutation, die bei 90 % der Mukoviszidose-Patienten vorkommt, wiederherstellt, und es ist wahrscheinlich, dass die Mehrheit der Mukoviszidose-Patienten es in Zukunft einnehmen wird.
Eine bemerkenswerte Nebenwirkung von Ivacaftor ist die Bildung nicht angeborener Katarakte bei Kindern. Bei Erwachsenen wurde ein ähnliches Risiko nicht eindeutig nachgewiesen.
Die berichteten Katarakte wurden nicht als beeinträchtigend für die Sehfunktion angesehen. Allerdings laufen zusätzliche Studien, und das vollständige Ausmaß des zukünftigen Risikos ist noch nicht definiert.
In vielen Fällen sind sie geringfügig oder werden nicht wahrgenommen.
Kortikaler Katarakt
Alter bei Beginn: Hauptsächlich Kleinkinder im Alter von 2–6 Jahren.
Inzidenz: In der Vertex-Studie entwickelten 1/24 (4,17 %) der Patienten innerhalb von 84 Wochen nach Beginn der Ivacaftor-Therapie einen Katarakt.
Merkmal : Trübung der Rinde. Die Auswirkung auf die Sehfunktion wird als geringfügig angesehen.
Subkapsulärer Katarakt
Alter bei Auftreten : Hauptsächlich bei älteren Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren.
Inzidenzrate : Unter der Kombination Lumacaftor + Ivacaftor entwickelten 1/176 (0,57 %) innerhalb von 96 Wochen einen Katarakt.
Merkmal : Wird als hintere subkapsuläre Trübung berichtet.
Bei Patienten im Alter von 6–11 Jahren entwickelten 1/58 (1,72 %) innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der Kombination von Lumacaftor und Ivacaftor einen Katarakt (der Katarakttyp wurde nicht spezifiziert).
Es wird vermutet, dass es Unterschiede in der Art und Häufigkeit des Katarakts je nach Altersgruppe gibt. Jüngere Patienten könnten ein höheres Risiko haben, aber die Details der Risikoniveaus in beiden Gruppen sind noch nicht vollständig definiert.
Die genaue Pathophysiologie des Ivacaftor-assoziierten Katarakts ist unbekannt. Präklinische Studien an Ratten haben die Kataraktbildung bestätigt, aber es gibt bekannte Unterschiede in der Augenentwicklung zwischen Ratten und Menschen.
Es ist generell schwierig, den Zusammenhang zwischen einem Medikament und Katarakt zu untersuchen, da es schwierig ist, die Wirkung des Medikaments selbst von der der behandelten Erkrankung zu trennen1).
Die langfristige Anwendung von inhalativen oder oralen Steroiden ist ein bekannter Risikofaktor für medikamenteninduzierten Katarakt1). Der Mechanismus des Ivacaftor-induzierten Katarakts wird als unterschiedlich angesehen, aber die Details sind nicht geklärt.
Der Einfluss zusätzlicher Begleiterkrankungen auf die Entwicklung des Ivacaftor-assoziierten Katarakts kann ebenfalls nicht ausgeschlossen werden.
Es tritt nicht zwangsläufig auf. Die berichtete Inzidenzrate liegt bei Kindern im Alter von 2–6 Jahren bei etwa 4 % und bei Personen ab 12 Jahren bei etwa 0,5–1,7 %. Es ist wichtig, das Kataraktrisiko zu erkennen und durch regelmäßige augenärztliche Untersuchungen eine Früherkennung zu ermöglichen.
Die Diagnose eines Ivacaftor-assoziierten Katarakts erfolgt mittels Spaltlampenmikroskopie unter Mydriasis. Das folgende Untersuchungsverfahren wird empfohlen.
Vertex Pharmaceuticals empfiehlt eine Basisuntersuchung und augenärztliche Nachsorge zu Beginn der Ivacaftor-Therapie. Andere Quellen empfehlen ebenfalls regelmäßige augenärztliche Screenings bei Kindern unter 12 Jahren, die Ivacaftor einnehmen.
Die empfohlenen spezifischen Untersuchungsintervalle sind nicht einheitlich. Eine Basisuntersuchung vor Behandlungsbeginn ist obligatorisch, und anschließend sind regelmäßige Besuche nach ärztlichem Ermessen erforderlich.
Für den Ivacaftor-assoziierten Katarakt gibt es keine etablierte spezifische Behandlung. Der Schwerpunkt des Managements liegt auf regelmäßiger augenärztlicher Überwachung.
In-vitro-Studien haben bestätigt, dass Ivacaftor die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals erhöht und den Chloridionentransport steigert. Der Mechanismus, wie dies zur Katarakt führt, ist jedoch noch unbekannt.
Es wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, aber keine davon ist bewiesen.
Zusätzliche Studien zur Bewertung des Risikos der Kataraktbildung bei pädiatrischen Patienten, die Ivacaftor einnehmen, sind derzeit im Gange. Insbesondere die Klärung der Unterschiede im Risikoniveau nach Altersgruppen stellt eine Herausforderung dar.
Es wird erwartet, dass in Zukunft die Mehrheit der Patienten mit zystischer Fibrose Trikafta (eine Dreifachkombinationstherapie einschließlich Ivacaftor) einnehmen wird. Damit verbunden wird die Notwendigkeit groß angelegter epidemiologischer Studien zur Bewertung der langfristigen Auswirkungen von Ivacaftor-assoziierten Katarakten betont.
Es wird auch untersucht, ob Rapamycin und Statine komplementäre Wirkungen bei der Verbesserung von Symptomen im Zusammenhang mit Mukoviszidose haben könnten, aber ihr Einfluss auf ophthalmologische Komplikationen ist unbekannt.
